文献学习：儿童缺铁性贫血诊疗进展

文献学习：儿童缺铁性贫血诊疗进展 儿童缺铁性贫血

IDA是ID发展最严重的阶段。红细胞表现为小细胞和低色素改变，表现为血清铁蛋白、血清铁和转铁蛋白饱和度降低，总铁结合量增加等铁代谢异常。美国最新调查显示，全球贫血患病率从1990年的40.2%降至2010年的32.9%，但5岁以下儿童仍是贫血患病率最高的年龄组，也是1990年至2010年全球唯一贫血负担增加的年龄组。IDA仍然是贫血的主要原因[1]。缺铁会影响孩子的身体发育、免疫功能等。生命早期的IDA会对智力发展产生不可逆转的影响 。在2011年发布的《中国儿童发展纲要》中，提出了2011-2020年儿童健康的主要目标:5岁以下儿童贫血患病率控制在12%以下，中小学生贫血患病率在2010年基础上降低1/3。然而，最近的研究表明，儿童IDA的流行情况不容乐观。

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本文对近年来儿童IDA的病因、危险因素、防治措施进行综述，以期早期干预，降低儿童IDA的患病率。儿童缺铁性贫血的病因及危险因素儿童缺铁的原因主要有先天性铁储备不足、铁摄入不足、肠道铁吸收障碍、生长发育旺盛、铁需求增加、铁丢失过多等。所有导致缺铁的原因都是IDA的高危因素。1.1喂养不当，人体内的铁主要来源于人体红细胞老化或破坏释放的血红蛋白铁。在成人中，每天从饮食中补充铁只占5%，但在儿童中，尤其是婴幼儿，由于生长迅速，肌肉量增加，对铁的需求增加，每天从食物中补充铁占30%。对于5-12个月的婴儿，喂养方式和辅食不当与IDA密切相关[3]。Elalfy等人 (2)添加辅食已经来不及了。有的家长认为母乳营养全面，很多母乳充足的人直到7个月大才添加任何辅食；(3)添加辅食不合理，以米、面制品居多，而忽略了添加含铁丰富、吸收率高的动物性食物。唐晶晶等 在一项HP根除治疗与IDA相关性的荟萃分析中，纳入了16项随机对照试验，共956例患者随机分为两组:HP根除治疗加铁剂和单纯铁剂。结果表明，HP根除治疗可有效改善HP感染患者的贫血和铁储存，尤其是中重度贫血患者 世界卫生组织建议所有低出生体重的婴儿都要补铁2mg/(kg？d)，从2个月龄开始，持续23个月。美国儿科协会建议纯母乳喂养的婴儿在4个月时应补充铁，9-12个月的婴儿应进行贫血筛查，1-5岁的高危儿童应增加贫血筛查[34]。联合国建议学龄前和学龄儿童，特别是贫血患病率20%或更高的地区，应间断补铁，即学龄前儿童(24~59个月)每周补充25mg元素铁，学龄儿童(5~12岁)每周补充45mg元素铁，每3个月停止补充3个月，然后重新开始[35]。 。国外已有报道，乳糜泻与儿童IDA密切相关。乳糜泻患儿IDA患病率可高达21.3%，贫血程度更为严重。然而，这种疾病大多发生在北美和欧洲，在亚洲很少见 一项系统综述分析表明，补铁改善了全球儿童的认知评分、贫血儿童的智商水平以及注意力和专注力。补铁还增加了所有儿童的年龄校正身高和贫血儿童的年龄校正体重，使贫血风险降低50%，缺铁风险降低79%[36]。对于儿童IDA的治疗，如无特殊原因，应口服，亚铁盐易被吸收，临床上多采用亚铁盐制剂。常用的口服铁剂包括硫酸亚铁(含20%元素铁)、富马酸亚铁(含33%元素铁)、葡萄糖酸亚铁(含12%元素铁)和琥珀酸亚铁(含35%元素铁)。 。在发展中国家，寄生虫感染(如钩虫和血吸虫)导致慢性肠道失血[1]，儿童IDA的严重程度与RT-PCR检测到的粪便寄生虫负担有关 在治疗过程中，相当一部分孩子无法坚持治疗。主要原因是:一方面，婴幼儿拒绝补铁，如胃肠道反应、口感差；另一方面与父母依从性差有关[37]。目前有学者提出，小剂量间歇补铁不仅能快速纠正贫血，依从性高，还能节约医疗资源，降低费用[38]。综上所述，儿童IDA发病率仍然很高，防治任务艰巨。在今后的工作中，医务工作者应尽早对IDA高危患儿进行干预，避免缺铁对患儿的危害，并根据患儿情况选择合适的预防和治疗措施。 。其他慢性肠道出血(如肠息肉、梅克尔憩室)、膈疝、乳蛋白过敏、肺出血(如特发性肺含铁血黄素沉着症)在临床上并不少见。1.4微量元素与维生素缺乏人体血清中微量元素的水平很大程度上受代谢相互作用的影响。研究表明，3岁以下IDA患儿血清锌、铜、钴、镍水平均降低，可能是由于这些微量元素的共同膳食来源和IDA期间肠道吸收减少所致[16]。在IDA儿童中，约58%并发D(vitaminD，VitD)水平降低，39%并发VitD缺乏，尤其是2岁以下儿童和纯母乳喂养人群[17]。Saraiva等[18]调查显示，在相同的社会经济和人口统计学条件、膳食摄入等条件下，A(vitaminA，VitA)缺乏儿童的ID和IDA患病率显著增加，血清VitA降低与血清铁和血红蛋白降低呈正相关。对于这部分孩子，即使只补充维生素a也能有效改善贫血。值得注意的是，VitA和VitD缺乏均可通过影响hepcidin的表达水平引起铁代谢异常。 与正常儿童相比，调查了IDA儿童的饮食习惯，发现不良的喂养环境和饮食行为(如偏食、挑食、在两餐之间吃零食等。)也是IDA的重要危险因素，这些不良饮食习惯的儿童普遍添加辅食较晚，不注意辅食的质量。1.2产妇贫血和早产调查显示，先天性缺铁(脐带血铁蛋白<75μg/L)的发生率为25.8%，明显高于正常孕产妇(4.6%)。先天性缺铁组3~5个月婴儿IDA发生率为31.6%，明显高于正常组(2.8%)。已证实妊娠中期缺铁可使胎儿铁储备减少，使新生婴儿铁储备不足，是早期婴儿IDA的重要原因 Hepcidin是近年来发现的最重要的铁代谢负性调节因子。它是一种由HAMP基因编码的25个氨基酸的肽，主要由肝细胞合成。它与膜铁转运蛋白(一种位于肠上皮细胞和巨噬细胞表面的跨膜铁输出蛋白)结合，使后者内化降解，从而抑制肠道铁吸收和细胞内铁释放。它是维持铁稳态的核心调节器[19]。许多类型的贫血与hepcidin的异常表达有关。难治性缺铁性贫血(IRIDA)的机制是跨膜丝氨酸蛋白酶6(tmprss6)基因突变导致hepcidin表达异常，导致肠道铁吸收和单核吞噬细胞系统铁释放障碍[20]。单就IDA而言，国内研究证实血清hepcidin水平明显低于正常对照组[21]。美国最近的一项研究表明，VitD水平降低可导致HAMP基因表达降低，从而使hepcidin表达增加，影响铁代谢。他们在健康人身上进行了一项实验。当补充单剂量100000IUVitD小时后，循环中25-(OH)VitD3含量由(27±2)μg/L上升至(44±3)μg/L，同时，补充VitD24小时后，循环中hepcidin下降34%[22]。当维生素a缺乏时，铁的吸收不受影响，但铁在肝脏中的转运受到影响。Citelli等人[23]通过动物实验和细胞培养发现，当血清VitA水平下降时，hepcidin的表达水平可升高，直接影响肝脏动员，减少储存铁，进而影响红细胞生成。1.5热性惊厥目前，热性惊厥是否为IDA的高危因素仍有争议。Harfield等人[24]的研究表明，热性惊厥患儿的IDA患病率高于无热性惊厥的患儿，而Derakhshanfar等人[25]的研究结果正好相反。其机制可能是铁是脑组织合成单胺氧化酶等兴奋性神经递质的重要元素。儿童合并IDA时，脑组织单胺氧化酶含量和功能下降，此时神经元兴奋性降低。钱乙等[26]认为小儿热性惊厥与IDA有关，IDA会增加反复热性惊厥的风险。 。母亲贫血还会增加早产和极低出生体重的风险，早产和极低出生体重也是婴儿ID和IDA的高危因素。Ferri等人 儿童IDA的危害。儿童IDA多数病例起病缓慢，轻度贫血容易被家长忽视，未能引起重视。常见的临床症状是精神萎靡、烦躁不安、皮肤黏膜苍白，尤其是甲床、手掌、嘴唇和口腔黏膜。大一点的孩子会有乏力、头晕等。铁不仅是血红蛋白和肌红蛋白合成的必需成分，也是代谢途径中一些关键酶的重要元素。因此，缺铁会对儿童的营养代谢和多系统功能产生严重影响，其危害甚至超过IDA本身。缺铁可使消化酶活性降低，导致厌食和消化不良，影响儿童体格生长发育，导致碘缺乏和慢性铅中毒等代谢异常。目前已证实缺铁影响儿童运动系统、神经心理发育和认知功能。 对430例极低出生体重、胎龄<34周的新生儿进行了随访调查。结果发现，虽然出生后给予了红细胞输注、促红细胞生成素等贫血预防措施，但在校正胎龄12个月时，贫血患病率仍高达26.5%，其中48%为IDA，胎龄越小、出生体重越低，贫血风险越高。1.3铁吸收障碍与过量丢失黄等 人的大脑发育主要发生在怀孕后的第三个月和出生后的头两年。在生命早期，大脑发育有一个铁依赖的关键期。常等[27]研究表明，孕妇后期有IDA时，婴儿在出生后12、18、24个月时智力发育指标明显落后。如果给贫血孕妇补铁，与正常对照组无差异。Algarín等[28]进行了一项随机对照试验，将10岁儿童根据婴儿期IDA史分为实验组和对照组，分别进行认知抑制控制功能评估。发现实验组反应时间延长，准确性降低。即使在婴儿期给婴儿补铁，认知功能仍然受损。事件相关电位提示实验组N2峰潜伏期延长，P300波幅降低，其机制与缺铁引起的髓鞘形成、前额-纹状体回路和多巴胺递质功能的永久性损伤有关，表明缺铁对神经认知功能的影响是长期的、不可逆的。高[29]的研究表明，6~12岁的IDA儿童在言语理解、知觉推理、工作记忆、加工速度和总智商测验等方面落后于同龄健康儿童，且滞后程度与贫血呈正相关。 调查表明，喂养不当和生长发育过度多见于2岁以下婴幼儿，学龄前儿童和学龄儿童铁缺乏的原因主要是铁吸收障碍和过量丢失。对于2~10岁的儿童，消化系统疾病引起的缺铁较为常见，其中无幽门螺杆菌感染的浅表性胃炎占50%，而在这些儿童中，非甾体抗炎药较为常见。幽门螺杆菌(HP)感染与IDA密切相关，HP引起IDA的机制可能包括[10-11]:(1)HP外膜铁抑制蛋白的存在干扰了机体正常的铁代谢。(2)HP感染增加对铁的需求。铁是惠普必不可少的增长因素。HP通过外膜蛋白从人乳蛋白中获取铁来维持和促进自身生长。HP感染增加了胃十二指肠组织中人乳铁蛋白的含量，从而增加了身体对铁的需求。(3)HP感染使肝脏合成并分泌大量hepcidin，导致小肠铁吸收减少，巨噬细胞释放铁减少，血清铁减少，最后出现IDA。(4)HP感染可损伤胃粘膜壁细胞，减少胃酸分泌，影响三价铁向二价铁的转化，阻碍铁的跨膜转运；同时也导致维生素C减少，间接影响铁的吸收。最新研究表明，HP感染儿童胃液中IL-1β水平明显升高，且IL-1β水平与ID/IDA程度呈负相关。其机制可能是HP感染儿童IL-1RN基因多态性导致胃黏膜和壁细胞IL-1β分泌增加，进一步抑制胃酸分泌，影响铁吸收 这对于生活在资源贫乏地区，无法获得足够的富铁食物的宝宝来说尤为重要。但出生后多久扎脐带仍有争议。有学者认为延迟脐带结扎可增加新生儿血容量，同时可能导致新生儿红细胞增多症和新生儿高胆红素血症，延长光疗时间[31]。Hutton等人[32]分析，对于足月新生儿，出生后至少2分钟结扎脐带，可有效增加血容量，预防IDA。Rabe等[33]，通过分析早产儿脐带结扎时间与IDA的关系，认为出生后30~120s结扎脐带最佳。4.2补充铁剂也是防治IDA的有效方法[30]。 。 研究表明，与人工喂养相比，6个月以上无固体辅食纯母乳喂养的婴儿和纯母乳喂养的婴儿IDA患病率明显较高。此外，祖先饲养观念的老化现象也是饲养不当的重要原因之一。黄艳等 通过对武汉市1658名6-36个月婴儿贫血情况的调查分析，发现6个月内纯母乳喂养组贫血患病率明显低于人工喂养组(23.1%vs47.3%)，及时合理辅食喂养组贫血患病率明显低于未及时合理辅食喂养组(11.5%vs41.8%)。

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儿童ID和IDA的诊断。目前我国ID和IDA的诊断标准是根据中华儿科杂志编委会、中华医学会儿科分会血液学组、中华医学会儿科分会儿童保健组制定的《儿童缺铁和缺铁性贫血防治建议》制定的[30]。ID的诊断标准是:(1)存在导致缺铁的危险因素，如喂养不当、生长发育过度、胃肠道疾病、慢性失血等。(2)血清铁蛋白<15μg/L，伴或不伴血清转铁蛋白饱和度降低(<15%)。(3)血红蛋白(HB)正常，外周血成熟红细胞形态正常。IDA的诊断标准包括:(1)Hb下降，符合WHO对儿童贫血的诊断标准，即6个月至6岁<110g/L，6至14岁<120g/L，海拔每升高1000m，Hb上升约4%。(2)外周红细胞的改变为色素沉着少的小细胞:平均红细胞体积(MCV)<80FL，平均红细胞血红蛋白含量(MCH)<27PG，平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)<310g/l(3)缺铁有明确的原因:如铁供应不足、吸收障碍、需求量增加或慢性失血等。(4)铁剂治疗有效:铁剂治疗4周后，Hb应升至20g/L以上(5)铁代谢检查各项指标符合IDA诊断标准:以下四项至少满足两项，但应注意血清铁和转铁蛋白的饱和度易受感染。并且有一定程度的日变化。①血清铁蛋白降低(<15μg/L)。建议最好同时检测血清CRP，以尽可能消除感染和炎症对SF的影响。②血清铁(Si)<10.7μmol/L(60微克/D1)；③总铁结合力(TIBC)>62.7μmol/L(350μg/D1)；④转铁蛋白饱和度(TS)<15%。(6)骨髓涂片和铁染色:骨髓可染铁明显减少甚至消失，骨髓细胞外铁明显减少，铁颗粒与幼细胞的比值<15%被认为是诊断IDA的“金标准”；然而，由于这是一种侵入性检查，通常没有必要进行这种检查。

对于诊断困难或确诊后铁剂治疗效果不理想的患儿可考虑此检查，以明确或排除诊断。(7)排除其他小细胞色素减退性贫血:尤其应与轻度地中海贫血相鉴别，注意与慢性贫血、肺含铁血黄素沉着症等相鉴别。符合上述诊断标准的第一、二项者，即存在小细胞低色素性贫血，结合病史及相关检查可排除其他小细胞低色素性贫血，故可诊断为IDA。如果铁代谢的各项指标同时符合IDA的诊断标准，就可以诊断IDA。儿童IDA的防治4.1延迟脐带结扎对于新生儿，尤其是早产儿，延迟脐带结扎可以预防IDA。越来越多的证据表明，延迟脐带结扎可以改善分娩后长达6个月的铁营养状况。

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