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(2002-04-30 16:51:59)
近20年来，由于新的抗白血病药物不断出现，新的化疗方案和治疗方法不断改进，ALL的预后明显改善。现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活，最终达到治愈，并高质量生活。
1．联合化疗 是白血病治疗的核心，并贯彻治疗的始终。其目的是尽量杀灭白血病细胞，清除体内的微量残留白血病细胞，防止耐药的形成，恢复骨髓造血功能，尽快达到完全缓解，尽量少损伤正常组织，减少治疗晚期的后遗症。
白血病的缓解标准是：
（1）完全缓解（CR）①临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现；②血象血红蛋白＞90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板＞100×109/L；③骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）＜5％，红细胞系统及巨核细胞系统正常。
（2）部分缓解 临床、血象及骨髓象3项中有1或2项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＜20％。
（3）未缓解 临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＞20％，其中包括无效者。
常用抗白血病化疗药物 有关药物的介绍详见肿瘤篇概述。这类药物在白血病治疗时的用法、剂量、适应证及其副作用，参阅肿瘤篇常用抗癌药物简表（表33-2）。
设计化疗方案时，应考虑周期特异性与周期非特异性药物联合应用，选择周期特异性药物时，应选用不同时相的药物配伍。
化疗方案 急淋的治疗分为4部分：①诱导治疗；②巩固治疗；③庇护所预防；④维持和加强治疗。正确的诊断、分型是选择治疗方案的基础。应当根据每个病人的具体情况设计方案，即"个体化"。
（1）诱导缓解治疗 急性白血病初诊时，体内有1012以上的白血病细胞。本期的目的是在短期内迅速大量杀灭白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能和脏器功能。儿童ALL的诱导缓解比较容易，简单的VP方案（VCR+Pred）即可使CR率达到95％左右。但应用较弱的方案时，体内残存的白血病细胞较多，且容易形成多药耐药，因而易于复发。许多研究证实，白血病的治疗关键在于早期阶段。因此主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达到CR，最大程度地杀灭白血病细胞，减少微量残留白血病细胞数量，防止耐药形成。
①标危ALL：目前常用的方案有①VCLP：VCR每次1．5～2mg／m2，静注，每周一次，共4次；CTX600～800mg／m2，于治疗第一天静注；Pred40～60mg／（m2·d），口服，共4周；L-Asp10，000u／m2，静脉或肌肉注射，于治疗第二或三周开始，共6～10次。②VDLP：即CTX换为DNR每次30～40mg／m2，静注，连用2日。其它同上。③CODLP（或COALP）：即在VCP基础上加DNR每次30～40mg/m2，连用2日。
应用上述方案，95％以上的病人于治疗2～4周可获CR。由于开始即应用3～4种药物，白细胞降低明显，容易合并感染。L-Asp无骨髓抑制的作用，故主张于治疗的第3周开始应用，效果较好。
②高危ALL：尽可能采用强烈化疗，否则即使达到CR，骨髓、中枢神经系统和睾丸白血病的复发率仍很高。因此必须采用4～6种大剂量的化疗药物，如大剂量CTX，Ara-C，DNR、MTX，VM26或VP16、IDR等。常用的方案有：①COAP：CTX400mg／m2于治疗第1、15天静注；VCR1．5～2mg／m2，每周一次，Ara-c100mg／m2，每12小时一次，肌注或静注，连用5～7天第1，3周用；Pred60mg／（m2·d），口服，连用4周。②CODLP：CTX800～1000mg／m2，于治疗第一天静注；DNR每次30～40mg／m2，于第2，3天静注各一次；VCR，Pred用法同上；第3周加用L-ASP，连用10天，10，000U／（m2·d）。
用以上方案，一般于第二周末（一个疗程）即可达到CR。如获得部分缓解，可用原方案再进行一个疗程。若治疗五天血象无明显好转，或4周后骨髓未达到CR，则应改换其他方案，如VM26+Ara-c或IDR+Ara-c等。
（2）巩固治疗 经诱导缓解达到CR后，用原诱导方案继续治疗2个疗程。应用CODP或PODP等强烈方案者，可给予L-ASP10，000U／（m2·d），静注或肌注，连用10天。或更换其他方案交替使用。
（3）庇护所预防 由于血脑屏障的存在，一般剂量的化疗药物很难通过脑膜，达不到有效的药物浓度，因而不能有效杀灭中枢神经系统内的白血病细胞，故容易发生中枢神经系统白血病（CNSL）。同样，由于血睾屏障的存在，加之睾丸组织的温度低，代谢缓慢，睾丸内的白血病细胞容易形成耐药，导致睾丸白血病。随着白血病生存期的延长，CNSL和睾丸白血病的发病数逐渐增高。若不进行庇护所预防，约50％的ALL患儿在CR三年内可发生CNSL；约10％～15％的男孩发生睾丸白血病，成为白血病复发的重要原因，因此庇护所的预防是白血病治疗的重要环节。
1）中枢神经系统白血病的预防：初诊时白细胞＞25×109／L，血小板低者，B-ALL及T-ALL容易发生CNSL。高危组的发生率明显高于标危组，且发生时间早。采用强烈化疗者，采用大剂量MTX，Ara-C及L-ASP者CNSL发生率较低。
由于部分病例初诊时已出现中枢神经系统的侵犯，因此CNSL的预防应从治疗开始时即进行。常用的预防方法有：
①单纯药物鞘注：一般采用MTX、AraC、DXM三联鞘注，按儿童脑室容量计算给药（表33-9）。于治疗第一天鞘注一次。待CR后每周鞘注一次，连续四次，以后每8周一次，直至停药。
②颅脑放疗加鞘注：即CR后用直线加速器或60Co照射，每周5次，连续3周，标危及高危病人总量分别为1800cGy及2000cGy。鞘注于第一天注射一次。放疗期间每周一次，共4次。放疗后每3个月一次。缓解2年后改为每4个月一次。剂量同前。
③大剂量MTX、放疗及鞘注并用 大剂量MTX静注既能预防CNSL，又能预防睾丸白血病，是目前应用最广泛的方法。中剂量MTX（每次500～1000mg／m2）效果不佳，目前多不采用。在巩固治疗完成后应用大剂量MTX每次3g／m2，静注，共三个疗程，间隔10～14天。1/10量静脉推注，其余9／10量在6小时内均匀静脉滴注。为预防大剂量MTX的毒性反应，应给予水化、碱化。入量3000ml／（m2·d），其中包括5％碳酸氢钠80～100ml／（m2·d）。一般在注射前3小时先输入含碳酸氢钠的液体，碱化尿液，使尿pH＞7．0，比重＜1．010。用药开始36小时后开始四氢叶酸钙解救，每次15mg／m2，第1次肌注，以后每6小时给药一次，即42、48、54、60、66小时各给药一次，静脉、肌注或口服。于静注MTX2小时后鞘注一次，此后每8周鞘注一次，直至大剂量MTX后6个月进行颅脑放疗。应用大剂量MTX同时用VP方案。
北京市儿童医院自1987年应用此方法进行庇护所预防，213例中仅2例发生CNSL。此外，应用大剂量Ara-C亦可以防止CNSL。
由于颅脑放疗影响儿童的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。因此对于标危病人多数人不再主张用此方法作为预防CNSL的手段。
2）睾丸白血病的预防 睾丸白血病多发生于高危病人。作为预防措施必须在缓解后应用大剂量MTX，用法如前述。北京儿童医院自应用大剂量MTX以来，无一例发生睾丸白血病。
（4）维持治疗与加强治疗 经诱导缓解后，体内约有108～1010的微量残留白血病细胞。如此时停药，则很快复发，故需要继续维持治疗，最大程度杀灭并最终清除MRLC。为防止产生耐药性，需采用几种药物交替轮换使用。但由于维持治疗需要较长时间，强烈的化疗会导致严重骨髓抑制、免疫功能低下和脏器损害（如肝功能损害），因此不应使用蓄积毒性较大的药物。为了加强对MRLC的杀死，需要间歇重复原诱导方案，即"再诱导"或"小加强"，并定期给予冲击性治疗，即"强化"治疗。
目前维持治疗的方案有多种，最简单而有效的方法是6MP十MTX，MTX每周20mg／m2，静脉或口服；MP50～75mg／（m2·d），口服，连用2周，再用原诱导方案或COAP强化一周。每月用药3周，休息一周。
加强治疗的方法差异较大，目前多用Ara-C+VM26，即VM26每次150mg／m2，Ara-C每次300mg／m2，共用2次，间隔2天。加强治疗的间隔时间一般在1年内每3个月1次，以后逐渐延长。由于L-ASP对于清除MDR效果较好，故在维持阶段可定期使用。
维持治疗应持续多长时间，目前尚无统一标准，主要根据化疗方案的设计而定。一般为2年半～3年半。高危病人持续时间可适当延长。有报告3年停药与3年以上停药的复发率几无差异。
（5）复发的治疗
①骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解（Continued complete remission，CCR）3年以上者；尤其停药后复发者预后较好，约80％以上的病人可以获得第二次缓解，约40％的病人可以长期存活。若在治疗18个月以内复发，则预后不良。由于对多种药物已经产生耐药（multipledrug resistance，MDR），获得第二次缓解的机会较少。既使获得缓解，大部分病人很快复发。
骨髓复发必须采用更为强烈的再诱导方案，应用二线化疗药物。如美国CCSG协作组对第一次复发的病人应用VDLP方案，其中DNR每周25mg／m2，共用4次；L-ASP10000u／m2，每周3次，共12次，可使82％的病人获得第二次缓解。VM26与Ara-C并用亦可使再次缓解率达到87％。由于骨髓复发后，再次进行化疗获得长期缓解的机会较少，故有条件的应做骨髓移植。
②中枢神经系统复发：半数以上的CNSL病人无明显症状，故多被忽视，常在常规鞘注预防CNSL时方被发现。症状多为头痛、呕吐、乏力，亦可出现面瘫、视力减退、脑膜刺激征，严重的可发生偏瘫、失语、抽搐和昏迷。
一般来说，CNSL发生在缓解一年以内者，其长期生存率明显低于晚期复发者。近年来由于庇护预防的改进，CNSL的发生率已明显减低。
CNSL的诊断标准为：①有中枢神经系统症状和体征（尤其是颅内压增高的症状和体征）。②脑脊液的改变：压力增高，＞0．02kPa（200mmH2O），或＞60滴／分；白细胞数＞0．01×109/L；涂片见到白血病细胞；蛋白＞450mg/L，或潘氏试验阳性。③排除其他原因所致中枢神经系统或脑脊液的相似改变。
CNSL的治疗方法尚不统一，一般的方法包括：①联合鞘注：即MTX、Ara-C、DXM三联鞘注，剂量同预防。第一周每2天鞘注1次，第二周每周2次，直至CSF正常两次后，改为每1、2、3、6周各1次，此后每6～8周1次，直至停止化疗。或开始每2天鞘注一次，直至CSF正常后改为每4～6周1次。②放疗：对反复发生CNSL者，经鞘注CSF正常后进行颅脑放疗18～26Gy，3周内完成，第4周开始脊髓放疗10～18Gy。③脑室内化疗：利用Ommaya贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺。但有一定危险性，导管位置不易固定，有合并感染的危险等。
③单纯睾丸复发 睾丸复发多在缓解2年以后，停药后复发者比较多见。因此不能放松对睾丸的检查。临床多无自觉症状，仅出现硬肿。开始多为一侧肿大，若不进行治疗，对侧也可波及。
睾丸白血病的治疗主要为睾丸放疗。一侧睾丸复发时，应进行对侧睾丸活检。若仅为一侧发生浸润，则对患侧进行放疗。由于睾丸活检往往不能反映整个睾丸的情况，因此主张对两侧睾丸同时放疗，总量20～24Gy。若
发现临近部位及附近的淋巴结有白血病细胞浸润，则放疗亦应包括这些部位。
凡CNSL或睾丸白血病复发者，无论有无骨髓复发皆应进行全身再次诱导缓解治疗，否则容易导致骨髓复发。
2．骨髓移植 骨髓移植（bone marrowtransplantation，BMT）治疗白血病是通过植入多能干细胞，使白血病患儿因强烈化疗和放疗而受到严重损害的骨髓功能得到恢复，并通过移植引起的移植物抗白血病作用（graft versus leukemia，GVL）消灭化疗和放疗后微量残留白血病细胞（minimal residualleukemic cell，MRLC）。近年来由于BMT技术和方法不断改进，移植成功率亦随之提高，为白血病的治疗开辟了一条新的途径。由于联合化疗对儿童ALL效果较好，故先不采用BMT治疗。但对于部分高危、复发和难治的病例，BMT往往是最有效的治疗手段。
微小残留白血病是白血病患者完全缓解后体内残存微量白血病细胞的状态，通常微小残留不能通过常规形态学方法发现。由于微小残留是导致白血病复发的根源，因此检查微小残留对于延长白血病患者的无病生存期，减少复发甚至是否康复具有十分重要的意义。1、早期预测复发
白血病患者缓解后虽然骨髓内白血病细胞所占比例小于5%，但体内残留的白血病细胞仍可以达到108～1010，此时一般的形态学方法难以检测，研究发现微小残留定量分析以及延续观察其水平变化，对预测早期白血病复发的意义十分重大。白血病复发的根源在于微小残留，这已成为大家的共识。当停止治疗或不适当的治疗后，体内残留的白血病细胞不断地增殖，经过一段时间后，白血病细胞负荷又增加至1012以上，同时出现临床症状。众所周知，白血病复发后的治疗很困难，主要原因是复发的白血病细胞对药物产生了耐药性，因此检测微小残留白血病对早期预测复发，同时进行治疗意义十分重大。为延长患者生命，直至治愈提供科学的诊断依据。
2、指导白血病缓解后的治疗
白血病完全缓解后的治疗的最终目的是清除患者体内所有的白血病细胞，使患者得以长期无病生存并获治愈。根据患者体内微小残留病变的检测结果，可有的放矢地制定治疗方案，既可避免过度治疗(特别是过量化疗产生的严重的毒副作用)，又可根据残留白血病细胞数量制定有效治疗方案，是个体化治疗的极好依据。如患者体内残留较高，就强烈提示化疗的必要性，如患者体内微小残留病变小于105时，此时患者不需化疗且一年内不会复发。
3、判断白血病患者的预后
目前临床判断白血病患者预后的主要指标可分为两类：一是临床症状，如患者年龄、性别、白细胞数、中枢神经系统白血病的发生及首次完全缓解所需时间等。二是白血病细胞的生物学特性，如细胞的遗传学、免疫学等，这两类指标虽对预后判断有很大的作用，但均属间接分析，微小残留病变检测较之更为可靠，因其可直接探明白血病患者所处的疾病状况，如能系列动态追踪，则可准确预测预后。
4、完善白血病治愈疗效标准
白血病完全缓解的标准是骨髓中白血病细胞小于5%，骨髓正常的造血功能重建，外周血象恢复正常，单从细胞形态学上难以区分小于5%的细胞是正常细胞或是白血病细胞，而应用微小残留病变检测将能明确诊断，对完善白血病疗效起到积极的作用。微小残留白血病的检测方法，覆盖了细胞、亚细胞、染色体到基因分子等不同水平，完成了实验室向临床应用的过渡，并且特异性强、敏感度高、重复性好、快捷简便以及定量分析等特征，已成为理想的微小残留病变的检测方法，细胞遗传学、免疫学和细胞生物学是微小残留的重要检测方法，它包括：1、核型分析2、荧光原位杂交3、流式细胞仪4、免疫学方法5、分子生物学方法。因此白血病患者在缓解后，微小残留病变的检测，可全面了解患者预后以及所需化疗或治疗的时间，具有十分重要的意义。
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