本案例中的ALK阳性患者在进行克唑替尼治疗后出现中枢神经系统病变(颅内病灶)，随后在接受高剂量布加替尼(brigatinib)治疗后病情仍未好转，但最终从ALK第三代抑制剂劳拉替尼( lorlatinib)治疗中获益。
确诊，化疗+克唑替尼5月后脑转
2008年1月，一位42岁的男子被诊断为四期非小细胞肺癌(包括双肺结节、纵隔淋巴结病变、胸腔积液和肝脏病变，MRI示脑转移阴性)。在进行ALK检测前，他接受了化疗,方案为顺铂/培美曲塞/贝伐单抗顺铂/ vinorelbine /西妥昔单抗埃罗替尼及白蛋白-紫杉醇/西妥昔单抗。后续荧光原位杂交检测显示ALK重排,于是接受了克唑替尼治疗(250毫克，每日两次)，并表现出良好的疗效。在2011年4月，经过5个月的克唑替尼治疗后,MRI提示有脑转移，但病人拒绝了脑部放射治疗。
更换二代布加替尼，有效控制，维持近5年耐药
克唑替尼治疗一直持续到2012年6月,在发现胸部病灶扩大后，开始用布加替尼(brigatinib治疗)(剂量为240毫克，每天一次)，表现出不错的疗效。经过4年多的布加替尼治疗,在2016年12月,因被怀疑有癫痫发作，予左乙拉西坦(levetiracetam)治疗(500毫克，每天2次)，此时脑部MRI没有显示新的病变。但左乙拉西坦最终因为副作用被迫停药。在接下来的几个月,他因3次癫痫发作被予以拉莫三嗪(lamotrigine)(100毫克，每天2次)和拉科酰胺(lacosamide)(50毫克，每日2次)治疗。
肺癌脑转移
2017年5月,影像学显示有进展的中枢神经系统病变,随后Lacosamide剂量增加到250毫克，每天2次，病人再次拒绝放射治疗或神经外科手术治疗。随后布加替尼增加至300毫克，每日1次。但2个月后发现颅内病灶疗效不佳，减少至最初的剂量。
肺癌脑转移布加替尼治疗效果不佳
更换三代劳拉替尼用药1月，强势逆转
布加替尼最终停用并在2017年9月开始使用劳拉替尼(lorlatinib)治疗(100毫克，每日1次)。1个月后，中枢神经系统成像显示病灶减小了。
肺癌脑转移劳拉替尼治疗一个月效果
6个月之后显示病灶持续减小。在从布加替尼过渡到lorlatinib治疗后，他的系统性疾病保持稳定，甘油三酯水平仍正常但胆固醇升高至270mg / dL。
肺癌脑转移劳拉替尼6个月治疗效果
文章总结
克唑替尼耐药导致中枢神经系统病变的发生率很高，的一代ALK抑制剂布加替尼已经被FDA批准。在克唑替尼耐药后，布加替尼的无进展生存时间能达到16.7个月(建议剂量为180毫克)。颅内病灶客观缓解率(ORR)达到67%和颅内病灶无进展生存时间为18.4个月。
数据显示：大剂量布加替尼能产生更好的疗效。90毫克方案的疗效比180毫克差(CNS 客观缓解率50% ：67%，CNS无进展生存时间9.2个月：18.4个月)。劳拉替尼(lorlatinib)已经被证实是一种高效的第三代ALK抑制剂，并有显着的中枢神经系统穿透能力。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因，发生点突变等等。ALK基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%，在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于60岁）以及不吸烟的人群中发生率较高，ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型，相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。
ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的，或者说一山不容二虎，癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK阳性比例高达30%-42%，因此如果发现EGFR和KRAS是野生型，是更有必要测下ALK基因的。
一、ALK融合突变的检测
图1：非小细胞肺癌中ALK的重排形式
据报道，目前已发现21种EML4-ALK的融合形式，另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合，因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。下表是关于ALK融合突变的诊断方法，及其相应的特点。
表1：ALK基因检测的方法
需要注意，临床常用的三种方法是FISH、Ventana IHC及RT-PCR，三种方法FISH的灵敏度最低。因此，如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块，不建议使用FISH，避免假阴性。另外通过抽血检测循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤细胞（CTC）也正在发展起来。总之在面对ALK检测结果模棱两可的时候，一定要换一个检测方法去验证，也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%。
二、ALK的靶向药物
ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益，克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善并延长的总生存期。需要注意的是，克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不同，第一年买四个月赠八个月，第二年仍需要买四个月，才能终身获赠，合计下来得几十万，价格相对较高，所以使用之前一定明确是ALK突变才行。
图2：相比多西他赛、陪美曲塞，ALK阳性的肺癌患者使用克唑替尼获益明显。
不管如何，靶向药物都有一个短板就是耐药，使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。
表2：ALK耐药的原因和应对策略
克唑替尼耐药后，后续还有二代，三代的ALK抑制剂，最近的发现三代ALK抑制剂劳拉替尼（3922）耐药后，患者如果是存在L1198F导致的耐药，可以可以重新用回克唑替尼。几种二代、三代ALK靶向药物的简介如下
1、艾乐替尼（Alectinib，代号CH5424802），效率比克唑替尼强10倍，可对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次，46名患者的43名获得客观缓解（客观缓解率达93.5%），日本已经批准了该药使用，美国FDA也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。2016年ASCO会议上报道了一项研究，艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展（PFS）显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。该药
2、色瑞替尼（Ceritinib，LDK378），对C1156Y具有良好的活性，该药的最大耐受计量为每天750mg，亚裔人的耐受计量可能到不了那么高，又说600mg的。79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后，ORR为57%。一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但是如果撑过去了则可能获益期较长。
3、Brigatinib（AP26113），一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。2016年ASCO会议上公布的一项研究结果，即将患者1:1随机分为两组，A组患者每天口服Brigatinib药物90mg，B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg，后面加量到180mg，两组人群的ORR分别为46%/54%，A组有一例证实的完全缓解，B组有五例证实的完全缓解，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。
4、劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922），该药应该算是第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，入组的54例患者有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例有脑转移。该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。
另外还有几个药物如X-396，ASP3026等，其相应的靶点和相关数据见下图，如有兴趣的可以追溯相关参考文献进行延伸阅读。
图3：ALK新一代抑制剂的特点，最后两列为可以克服的克唑替尼耐药位点，以及无能为力的位点。
三、HSP90抑制剂与ALK耐药
联合热休克蛋白（HSP90）是一类称为“分子伴侣”的蛋白质，可帮助新合成的蛋白质形成发挥他们特定生物学功能的正确形状。体外细胞系研究发现HSP90抑制剂Ganetespib对ALK阳性的细胞系有活性，且不管是否经过克唑替尼处理都是如此（见下图）。我们可以看到突变的EML4-ALK和HSP90是需要相互结合的。目前有关HSP90抑制剂Ganetespib的临床试验正在进行中。
另一种HSP90抑制剂是AUY922，目前正在进行ALK阳性的NSCLC的II期临床试验，每周计量70mg/平米。疾病控制率为59%（未经克唑替尼治疗的控制率为100%，克唑替尼耐药组的为36%）。
图4：ALK阳性NSCLC的靶向治疗机制
四、EGFR和ALK双突变患者
普遍认为，ALK和EGFR基因是互斥的，因为肿瘤其实没有必要制造两个驱动基因。但是对于后期经过多种治疗后，反复耐药的患者。EGFR和ALK共存的概率也不容忽视。对于这一部分患者，联合使用EGFR和ALK的抑制剂较好，比单独使用一种起到更好的控制作用，但是联合治疗副作用会较大，也需要看患者的耐受情况。目前关于两类靶向药物联用效果、副作用等还缺乏数据。当然这部分患者可以考虑下Brigatinib（AP26113），该药是ALK和EGFR双靶点的抑制剂，可以考虑参加入组试验等。但问题是该药可以抑制EGFR和ALK守门员突变（T790M，L1196M），如最开始就使用Brigatinib，这可能是把最后一张牌给打了。
笔者曾见过一个原发性双突变的患者，同时具有EGFR和ALK阳性，该患者的治疗情况也将及时追踪，后续再和大家呈报。
五、什么时候停药
即便是出现局部进展，也不是立刻停止克唑替尼等靶向药物的理由，因为可能还有很多癌细胞被药物所抑制。立即停止靶向药物，会导致肿瘤的爆发性进展。
一项关于使用克唑替尼抑制ALK阳性非小细胞肺癌的研究发现，克唑替尼治疗进展后，继续使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者获益更好。6个月总生存率为76.3% vs 31.2%，1年总生存率为64.7% vs 32.9%，OS为16.4个月 vs 3.9个月。
也有部分患者使用克唑替尼后，肿瘤病灶快速消失掉了，于是患者把药给停止了，后来导致报复性的复发，有些患者再用克唑替尼也控制不了，即是一种脱靶效应，虽然这其中的机理不知道，但是确实是存在的。这些现象是某些患者的血泪教训，虽然没有临床数据，但值得警惕。因为CT看不到肿瘤了，不代表肿瘤细胞完全被杀灭干净了。停药是一个非常谨慎的事情，望广大患者和家属慎之再慎。
六、完美的闭环？
劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）被作为ALK靶点的最后一张王牌，因为克唑替尼耐药的所有位点该药似乎都能克服。直到出现了L1198F。新英格兰医学杂志报道了一名患者治疗经过（见下图）。该患者首先使用克唑替尼，耐药后检测发现了C1156Y，但是这个患者对二代ALK抑制剂没有应答，不得已使用劳拉替尼，但是后面新出现的L1198F导致对劳拉替尼耐药，看似山穷水尽，却不曾想L1198F突变导致了与克唑替尼结合更好，逆转了C1156Y的作用，患者对克唑替尼重新复敏。
图5：L1198F导致的劳拉替尼耐药对克唑替尼重新复敏
这是一个非常有意思的发现，即劳拉替尼这个药物也不是最后的一张牌，这个药物耐药了，也许之前被放弃的药物仍可以有效。所以也有说法ALK是一种钻石突变。但需要谨慎的是不是每一个劳拉替尼耐药的患者都这样。我们从图示看出患者同时存在C1156Y和L1198F突变，才造成了这种逆转。也许其他的突变位点如L1196M等和L1198F就没有这种协同效果。或者还有可能劳拉替尼耐药的原因是其他的旁路激活，如KRAS或EGFR等，具体的还是可以根据基因检测结果来谨慎分析和对待，不过现在的测序技术抽血测ctDNA检测ALK的这些激酶突变总可能会有阴性，ArmsPCR等检测方法也还没有相应的产品，暂时只能尽量地取耐药后的新发组织样本，进行二代测序检测。
编者：翱宇
参考文献：
1、冯勤杨欣林冬梅，ALK阳性非小细胞肺癌的诊断，中国肺癌杂志2 0 1 5年2月第1 8卷第2期。
2、蒋涛周彩存，中国肺癌杂志2015年2月第1 8卷第2期
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AP26113也叫布格替尼、布吉他滨、布吉替尼、布加替尼。2017年4月，美国FDA加速批准了武田制药Brigatinib(AP26113)上市，被批准用于克唑替尼耐药后的ALK阳性非小细胞肺癌患者，并且够能克服奥希替尼耐药后出现的EGFRC797S突变。ap26113——唯一上市的EGFR和ALK双突变抑制剂。
布加替尼(Brigatinib)是主要是针对ALK继发耐药突变，即克唑替尼耐药后产生的激酶区的二次突变，布加替尼AP26113能覆盖的位点较多，对F1174C、L1196M、S1206R、E1210K、F1245C，以及G1269S的突变都有明确抑制。AP26113布加替尼是目前无进展生存期最长的二代ALK抑制剂。但是目前布加替尼并未在国内上市，也就相当于说没有进口的布加替尼，国内可用的是易全康医疗印度布加替尼，据专家研究，布加替尼印度仿制版和原厂版在疗效和安全性等方面基本一致，但是印度AP26113布加替尼价格仅为原厂的十分之一。
在ALTA研究试验中，评价了布加替尼AP26113的有效性和安全性，布加替尼在入组222例克唑替尼耐药的患者中，随机分配至90mg和90mg→180mg(7导入期90mg，后续换用180mg每天一次)。
结果显示：AP26113布加替尼说明书推荐剂量方案90mg→180mg的有效性转归较佳，最显著的优势是PFS和颅内ORR。中位随访期约8个月(范围0.1-20.2个月)，独立评审委员会(IRC)评价的经证实的客观缓解率(ORR)为48%(90mg)和53%(90mg→180mg)，独立评审委员会(IRC)评价的中位缓解持续时间(DOR)，两组均为13.8个月。独立评审委员会(IRC)评价的中位PFS为9.2个月(90mg)和15.6个月(90mg→180mg)。研究者价的中位PFS分别为9.2个月(90mg)和12.9个月(90mg→180mg)。
在安全性方面的评价，Brigatinib(AP26113)最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%)，最常见的3-4级副作用是肺炎(7%)，咳嗽(4%)，呼吸困难(4%)，缺氧(4%)，胸水(4%)。安全性良好!
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