人体有四种组胺受体（H1R-H4R），均属于GPCR。H1R在多种组织表达，如血管和气管平滑肌细胞、内皮细胞、免疫细胞和神经细胞等。H1R激活磷脂酶C并升高钙离子浓度，促进前列腺素I2合成，增加血管通透性。
H2R主要在免疫细胞和胃壁细胞表达，可促进胃酸分泌。H3R主要分布在中枢神经系统，可减少乙酰胆碱、5-羟色胺和去甲肾上腺素的产生和释放。H4R主要在胃肠道和免疫细胞。
组胺是大脑感觉神经递质，调节多种生理功能，如睡眠-觉醒周期、压力反应、食欲和记忆等。人脑中组胺能神经元约有6万多个，位于下丘脑的结节乳头核中，并将其轴突投射到大脑的各个区域，包括大脑皮层，下丘脑，基底神经节和杏仁核。
灭活组胺的酶有两种：二胺氧化酶（DAO）和组胺N-甲基转移酶（HNMT）。DAO（EC 1.4.3.22）也称为组胺酶，可以氧化脱氨多种胺类，包括组胺，腐胺，亚精胺等，主要在外周组织中起作用。HNMT（EC 2.1.1.8）主要分布在中枢神经系统。
释放到细胞外的神经递质会被邻近神经元或星形胶质细胞吸收，以免神经元过度活化。人类星形胶质细胞主要通过质膜单胺转运蛋白（PMAT）和有机阳离子转运蛋白3（OCT3）转运组胺。被转运到胞质的组胺由HNMT催化，利用SAM将组胺甲基化，然后从尿液排出。
谷胱甘肽是细胞内含量最高的还原剂，因为含有一个巯基而缩写为GSH。两个GSH以二硫键相连，就形成氧化型谷胱甘肽（GSSG）。谷胱甘肽还原酶（GR）可以利用NADPH将GSSG还原回GSH。GSH具有抗氧化、解毒、氨基酸转运等重要功能。
谷胱甘肽含有非标准肽键，所以其合成与分解过程较为独特。谷氨酸-半胱氨酸连接酶（glutamate-cysteine ligase, GCL）催化谷氨酸的侧链羧基与半胱氨酸的氨基相连，形成γ-谷氨酰半胱氨酸（γ-GC）。这是谷胱甘肽合成的限速步骤，所以GCL也是开发谷胱甘肽合成抑制剂的主要靶标。
第二步由GSH合酶（GSS）催化，将甘氨酸连接到γ-GC上。这两步反应各消耗一分子ATP。
谷胱甘肽的γ-酰胺键不能被正常肽酶降解，所以只能通过膜结合的γ-谷氨酰转移酶（GGT）在细胞外代谢。GGT催化γ-谷氨酰胺键的ATP依赖性裂解，并将谷氨酰基转移到某一个氨基酸上，生成γ-谷氨酰氨基酸。后者进入细胞后水解，谷氨酸部分以5-氧代脯氨酸的形式释放，需要再消耗一个ATP才能转化为谷氨酸。GGT生成的Cys-Gly则被细胞外二肽酶水解，然后各自进入细胞。
这个反应既用于降解，也用于氨基酸转运，称为γ-谷氨酰循环(γ-glutamyl cycle)。这种转运方式属于基团转运，虽然耗能高达4个ATP，但速度快，容量高。该循环主要在肾脏，特别是肾上皮细胞中起作用。
谷胱甘肽最重要的功能还是抗氧化，特别是对红细胞和线粒体。红细胞因为需要运输氧，所以是高度氧化环境，容易形成过氧化物。谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）利用GSH还原过氧化物，生成GSSG，再由GR催化GSH再生，维持氧化-还原平衡。所以合成NADPH的磷酸戊糖途径对红细胞十分重要，高达10%的葡萄糖被用于此途径的消耗。
谷胱甘肽还参与有毒物质的生物转化过程，起到与葡萄糖醛酸类似的解毒作用，参见《糖醛酸途径与肝脏代谢》。谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST）催化谷胱甘肽与一些带有巯基、双键、卤素等基团的化合物反应，促进其排出。
黄曲霉毒素B1（AFB1）、4-羟基壬醛（4-HNE）、丙烯醛（acrolein）等毒物和medicine均可被GST催化解毒。当然medicine被解毒的问题是可能降低效果，这就需要有针对性的措施，比如开发相应的GST抑制剂等。
血红素（heme）也是氨基酸的衍生物。虽然分子较大，但它是由四个吡咯衍生物连接在一起构成的，合成原料是甘氨酸和琥珀酰辅酶A。
人体中存在三种不同的血红素，分别称为血红素a、b、c。血红蛋白中的是血红素b，呼吸链中的细胞色素C含有血红素C，细胞色素A含有血红素A。这里介绍的是血红素b的合成。
血红素b是由卟啉（porphyrin）与亚铁离子络合生成的，所以首先要合成卟啉。此过程的第一步是在线粒体，由甘氨酸和琥珀酰辅酶A缩合，生成5-氨基乙酰丙氨酸（ALA）。ALA合成酶（ALAS）是此途径的限速酶，受血红素反馈抑制。
ALA从线粒体进入细胞质，2个分子缩合成一个胆色素原，由ALA脱水酶催化。4分子胆色素原首尾相连，形成线性四吡咯，再环化，改变侧链和饱和度，生成粪卟啉原III后再回到线粒体，生成原卟啉IX，与Fe2+螯合，生成血红素。
最后一步由铁螯合酶（FECH）催化。重金属可以抑制铁螯合酶，导致原卟啉与锌结合，生成锌原卟啉，使血液能发出荧光。血中锌原卟啉含量可作为铅中毒和铁缺乏的指标。
血红素合成和降解的中间产物有些是有色的，有些则无色。这些物质的命名有个规律，无色的化合物英文名都以-gen结尾，中文译为某某原，如胆色素原（phorphobilinogen）；有色的则称某某素，英文均以-in结尾，如胆红素（bilirubin）。
卟啉合成中某些酶的缺陷会导致中间物积累，称为卟啉症。卟啉症的常见症状包括贫血导致的面色苍白，卟啉中间物沉积造成的牙齿变红、皮肤对日光过敏，以及神经系统异常，如癫痫等。这就是吸血鬼传说的原型。因为血红素可以被肠道吸收，所以吸血对卟啉症的确是有效的。另外，某些卟啉症会导致毛发过度生长，称为“狼人综合症”。
人体红细胞的寿命约为120天，所以每天约更新6克血红蛋白。其中的血红素需要分解排出，铁则尽量回收利用。血红素单加氧酶使血红素断裂，形成线性的胆绿素，放出CO。这是人体内源性CO的唯一来源，通过肺排出。胆绿素被还原生成胆红素，这是青肿伤痕变色的原因。胆红素在肝脏与2个葡萄糖醛酸结合，增加溶解度，从胆汁进入肠道排出。
01糖葡萄效应又称葡萄糖阻遏或分解代谢产生阻遏作用。葡萄糖或某些容易利用的碳源，其分解代谢产物阻遏某些诱导酶体系编码的基因转录的现象，这种现象称葡萄糖效应。
克勒勃屈利效应（Crabtree effect，亦译作“克拉布特里效应”），又称葡萄糖效应，1929年因克勒勃屈利在高浓度的葡萄糖培养基和有氧条件下培养细胞时发现细胞生长受到抑制且生成乙醇的现象而得名。此效应也称葡萄糖效应，主要是细胞对葡萄糖的摄取的生物能转换受到了限制。一般的解释是由于葡萄糖的代谢产物，细胞的环腺苷酸量减少，因而环腺苷酸从酶合成系统的正控制物cAMP受体蛋白质与cAMP的复体分离而纯化，从而降低了酶的合成率。
克勒勃屈利效应又称葡萄糖阻遏或分解代谢产生阻遏作用。在啮齿动物、人类δ-ALA合成酶活性可因饥饿而增加二倍，当供应碳水化合物后即可降低其活性，这一现象称“葡萄糖”效应。因碳水化合物中最有效的是葡萄糖，其次为果糖、甘油。某些生糖氨基酸具有类似的作用，但糖酵解及三羧酸循环中的羧酸是无效的。认为“葡萄糖”效应的机制可能是通过对血红素“调节库”的稳定和维持作用，因饥饿时血红素的转运增加，肝脏血红素氧化酶活性增加，造成“调节”量降低，反馈性引起酶活性增加。
克勒勃屈利效应给予葡萄糖后，情况则相反，另一方面葡萄糖还可能抑制δ-ALA合成酶从胞浆向线粒体的转运。又称葡萄糖阻遏或分解代谢产生阻遏作用。葡萄糖或某些容易利用的碳源，其分解代谢产物阻遏某些诱导酶体系编码的基因转录的现象。如大肠埃希氏菌培养在含葡萄糖和乳糖的培养基上，在葡萄糖没有被利用完之前，乳糖操纵子就一直被阻遏，乳糖不能被利用，这是因为葡萄糖的分解物引起细胞内cAMP含量降低，启动子释放cAMP-CAP蛋白，RNA聚合酶不能与乳糖的启动基因结合，以至转录不能发生，直到葡萄糖被利用完后，乳糖操纵子才进行转录，形成利用乳糖的酶，这种现象称葡萄糖效应。
临床执业医师考点：蛋白质代谢
一、一碳单位
(一)定义：含一个碳原子的基团称为一碳单位，甲烷和二氧化碳例外。主要有亚氨甲基、甲酰基、羟甲基、亚甲基(甲叉基、甲烯基)次甲基(甲川基、甲炔基)和甲基。
一碳单位是甲基供体，与肾上腺素、肌酸、胆碱、嘌呤、嘧啶等的合成有关。其载体是四氢叶酸，连接在5位和10位氮上。
(二)来源
1. 甘氨酸裂解酶裂解甘氨酸，生成甲烯基四氢叶酸和二氧化碳及氨。甘氨酸脱氨生成的乙醛酸可产生次甲基四氢叶酸，乙醛酸氧化生成的甲酸可生成甲酰基四氢叶酸。
2. 苏氨酸可分解产生甘氨酸，形成一碳单位。
3. 丝氨酸的b-碳可转移到四氢叶酸上，生成亚甲基四氢叶酸和甘氨酸。
4. 组氨酸分解时产生亚氨甲酰谷氨酸，生成亚氨甲酰四氢叶酸。脱氨后产生次甲基四氢叶酸。
5. 甲硫氨酸生成的S-腺苷甲硫氨酸可提供甲基，产生的高半胱氨酸可从四氢叶酸接受甲基形成甲硫氨酸。可供给50种受体。
二、生物活性物质
1. 酪氨酸与黑色素：酪氨酸酶先催化羟化，形成二羟苯丙氨酸，即多巴，再将多巴氧化成多巴醌，多巴醌可自发聚合形成黑色素。缺乏酪氨酸酶引起白化病。
2. 儿茶酚胺类激素：酪氨酸由酪氨酸羟化酶催化生成多巴，脱羧形成多巴胺，b-羟化形成去甲肾上腺素，再从S-腺苷甲硫氨酸接受甲基形成肾上腺素。此三种激素称为儿茶酚胺类激素，对心血管和神经系统有重要作用。
3. 色氨酸羟化、脱羧形成5-羟色胺，是神经递质，与神经兴奋、小动脉和支气管平滑肌收缩、胃肠道肽类激素的释放有关。色氨酸脱氨脱羧可形成吲哚乙酸，是植物生长激素。色氨酸分解的中间物可转变为尼克酸，但合成率很低。
4. 肌酸合成：先由精氨酸和甘氨酸合成胍基乙酸，再由S-腺苷甲硫氨酸转甲基，生成肌酸。可磷酸化，作为储备能源，称为磷酸原。
5. 组氨酸脱羧形成组胺，可使平滑肌舒张、微血管扩张、胃酸分泌，引起支气管哮喘、丘疹等过敏反应。临床用抗组胺药物治疗过敏。组胺还是感觉神经递质。
6. 多胺合成：是碱性小分子，含多个氨基的长链脂肪族化合物，如精胺、亚精胺、尸胺、腐胺等。鸟氨酸脱羧形成腐胺，再与S-腺苷甲硫氨酸生成亚精胺，再反应则生成精胺。精胺有退热降压作用。多胺常与核酸并存，可能在转录和细胞分裂的调节中起作用。
7. 谷氨酸脱羧生成g-氨基丁酸，是有抑制作用的神经递质，在生物体中广泛存在。
8. 半胱氨酸氧化成磺基丙氨酸，脱羧形成牛磺酸。可形成牛磺胆酸，参与脂类吸收。
三、氨基酸代谢缺陷症
缺乏代谢中的某种酶，可引起代谢缺陷症，多为先天遗传，已发现30多种。如缺乏苯丙氨酸-4-单加氧酶引起的苯丙酮尿症，苯丙氨酸转氨生成苯丙酮，聚集在血液中，由尿排出。在儿童时期限制摄入苯丙氨酸可防止智力迟钝。缺乏尿黑酸氧化酶则酪氨酸生成尿黑酸，氧化成黑色物质，称为尿黑酸症。缺乏a-酮异戊酸脱氢酶引起支链氨基酸代谢障碍，血和尿中支链氨基酸及其酮酸增多，称为枫糖尿症。
第六节 氨基酸的合成代谢
一、概述
20种基本氨基酸的生物合成途径已基本阐明，其中人类不能合成的10种氨基酸，即苯丙氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸称为必须氨基酸。
氨基酸的合成途径主要有以下5类：
1. 谷氨酸类型，由a-酮戊二酸衍生而来，有谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸和精氨酸，蕈类和眼虫还可合成赖氨酸。
2. 天冬氨酸类型，由草酰乙酸合成，包括天冬氨酸、天冬酰胺、甲硫氨酸、苏氨酸和异亮氨酸，细菌和植物还合成赖氨酸。
3. 丙酮酸衍生类型，包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸，为异亮氨酸和赖氨酸提供部分碳原子。
4. 丝氨酸类型，由3-磷酸甘油酸合成，包括丝氨酸、甘氨酸和半胱氨酸。
5. 其他，包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸。
二、脂肪族氨基酸的合成
(一)谷氨酸类型
1. 谷氨酸：由a-酮戊二酸与氨经谷氨酸脱氢酶催化合成，消耗NADPH，而脱氨时则生成NADH。
2. 谷氨酰胺：谷氨酰胺合成酶可催化谷氨酸与氨形成谷氨酰胺，消耗一个ATP，是氨合成含氮有机物的主要方式。此酶受8种含氮物质反馈抑制，如丙氨酸、甘氨酸等，因为其氨基来自谷氨酰胺。
谷氨酰胺可在谷氨酸合成酶催化下与a-酮戊二酸形成2个谷氨酸，这也是合成谷氨酸的途径，比较耗费能量，但谷氨酰胺合成酶Km小，可在较低的氨浓度下反应，所以常用。
3. 脯氨酸：谷氨酸先还原成谷氨酸g-半醛，自发环化，再还原生成脯氨酸。可看作分解的逆转，但酶不同，如生成半醛时需ATP活化。
4. 精氨酸：谷氨酸先N-乙酰化，在还原成半醛，以防止环化。半醛转氨后将乙酰基转给另一个谷氨酸，生成鸟氨酸，然后与尿素循环相同，生成精氨酸。
5. 赖氨酸：蕈类和眼虫以a-酮戊二酸合成赖氨酸，先与乙酰辅酶A缩合成高柠檬酸，异构、脱氢、脱羧生成a-酮己二酸，转氨，末端羧基还原成半醛，经酵母氨酸转氨生成赖氨酸。
(二)天冬氨酸类型
1. 天冬氨酸：由谷草转氨酶催化合成。
2. 天冬酰胺：由天冬酰胺合成酶催化，谷氨酰胺提供氨基，消耗一个ATP的两个高能键。细菌可利用游离氨。也消耗两个。
3. 赖氨酸：细菌和植物先将天冬氨酸还原成半醛，再与丙酮酸缩合成环，还原后开环并N-琥珀酰化，末端羧基转氨后脱去琥珀酸，异构，脱羧，形成赖氨酸。
4. 甲硫氨酸：先合成半醛，还原成高丝氨酸，再将羟基酰化。然后可由两个途径生成高半胱氨酸，一是在硫解酶催化下与硫化氢生成高半胱氨酸，二是与半胱氨酸合成胱硫醚，再裂解放出高半胱氨酸和丙酮酸。最后由5甲基四氢叶酸提供甲基，生成甲硫氨酸。胱硫醚途径与分解时不同，合成时有琥珀酰基，分解时放出丙酮酸。
5. 苏氨酸：天冬氨酸依次还原成半醛和高丝氨酸，被ATP磷酸化后由苏氨酸合成酶水解生成苏氨酸。
6. 异亮氨酸：有4个碳来自天冬氨酸，2个来自丙酮酸，一般列入天冬氨酸类型，但其合成与缬氨酸类似，见下。
(三)丙酮酸衍生物类型
1. 丙氨酸：由谷丙转氨酶合成，反应可逆，无反馈抑制。
2. 缬氨酸：丙酮酸脱羧、氧化成乙酰TPP，与另一个丙酮酸缩合，形成α-乙酰乳酸，然后甲基移位，脱水形成α-酮异戊酸，转氨生成缬氨酸。
3. 异亮氨酸：苏氨酸脱水脱氨生成α-酮丁酸，然后与缬氨酸相同，与活性乙醛缩合，移位、脱水、转氨，生成异亮氨酸。
4. 亮氨酸：开始与缬氨酸相同，形成α-酮异戊酸后与乙酰辅酶A合成α-异丙基苹果酸，异构、脱氢、脱羧，形成α-酮异己酸，转氨生成亮氨酸。
(四)丝氨酸类型
1. 丝氨酸：3-磷酸甘油酸脱氢生成3-磷酸羟基丙酮酸，转氨生成3-磷酸丝氨酸，水解形成丝氨酸。
2. 甘氨酸：丝氨酸经丝氨酸转羟甲基酶催化，形成甲叉FH4和甘氨酸。
3. 半胱氨酸：某些植物和微生物由O-乙酰丝氨酸和H2S反应生成，其H2S由硫酸还原而来。动物则由高半胱氨酸与丝氨酸合成胱硫醚，再分解成半胱氨酸和α-酮丁酸，与甲硫氨酸的分解相同。
三、芳香族氨基酸的合成
(一)形成分枝酸：芳香族氨基酸由植物和微生物合成，分枝酸是其共同前体。赤藓糖-4-磷酸与磷酸烯醇式丙酮酸缩合，生成莽草酸后与另一个PEP形成分枝酸，称为莽草酸途径。
(二)苯丙氨酸：分枝酸变位生成预苯酸，脱水脱羧形成苯丙酮酸，再转氨生成苯丙氨酸。
(三)酪氨酸：分枝酸变位，氧化脱羧形成对羟苯丙酮酸，转氨生成酪氨酸。也可由苯丙氨酸羟化形成。苯丙氨酸和酪氨酸的合成称为预苯酸支路。
(四)色氨酸：分枝酸接受谷氨酰胺的氨基，生成邻氨基苯甲酸，再与磷酸核糖焦磷酸(PRPP)缩合，核糖的C1与氨基相连，由焦磷酸水解驱动。然后核糖部分重排，脱水脱羧，生成吲哚-3-甘油磷酸，甘油被丝氨酸取代即生成色氨酸，由色氨酸合成酶催化。色氨酸的C1、C6来自PEP，2、3、4、5位来自赤藓糖，7、8位来自核糖，氮来自谷氨酰胺，吲哚以外来自丝氨酸。
四、组氨酸合成
首先PRPP的C1与ATP的N1相连，脱去焦磷酸后开环，分解，放出5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸，用于合成嘌呤。留下的咪唑甘油磷酸经氧化、转氨、脱磷酸形成组氨醇，氧化生成组氨酸。
五、氨基酸合成的调节
(一)产物的反馈调节
1. 简单反馈抑制：如由苏氨酸合成异亮氨酸，异亮氨酸抑制苏氨酸脱氨酶。
2. 协同抑制：如谷氨酰胺合成酶受8种物质抑制。
3. 多重抑制：催化PEP与赤藓糖-4-磷酸缩合的醛缩酶由三种同工酶，分别受三种产物的抑制。
4. 连续反馈抑制：产物抑制某中间过程，使其底物积累，抑制前面的反应。如半胱氨酸和甲硫氨酸等合成。
5. 其他：甘氨酸的合成受一碳单位和FH4的调节，丙氨酸、谷氨酸和天冬氨酸不受反馈抑制，与其酮酸保持可逆平衡。
(二)酶量调节：一些酶的合成受产物阻遏，如大肠杆菌的甲硫氨酸合成中的某些酶。阻遏调节速度较慢。
第七节 氨基酸衍生物的合成
一、谷胱甘肽
(一)功能：作为还原剂，保护红细胞等不被氧化损伤。一般还原型与氧化型的比值为500。谷胱甘肽与过氧化物反应可解毒。谷胱甘肽还参与氨基酸的转运。
(二)合成：谷氨酸的γ-羧基与半胱氨酸生成肽键，再与甘氨酸反应生成谷胱甘肽。共消耗2个ATP。
二、肌酸
需甘氨酸、精氨酸和甲硫氨酸，精氨酸提供胍基，甲硫氨酸提供甲基。
三、卟啉
(一)在线粒体中，甘氨酸与琥珀酰辅酶A缩合，生成5-氨基乙酰丙氨酸(ALA)，ALA合成酶含磷酸吡哆醛，是限速酶，受血红素抑制。
(二)ALA从线粒体进入细胞质，2个缩合成一分子胆色素原，由ALA脱水酶催化。4分子胆色素原首尾相连，形成线性四吡咯，再环化，改变侧链和饱和度，生成原卟啉IX，与Fe2+螯合，生成血红素。如缺乏某些酶，可引起中间物积累，称为卟啉症。
(三)分解：单加氧酶使血红素断裂，形成线性的胆绿素，放出CO。胆绿素还原生成胆红素，是青肿伤痕变色的原因。胆红素在肝脏与2个葡萄糖醛酸结合，增加溶解度，从胆汁进入肠道。血红素中的铁可再循环。
名词解释：
生物固氮作用(biological nitrogen fixatio)：大气中的氮被原还为氨的过程。生物固氮只发生在少数的细菌和藻类中。
尿素循环(urea cycle)：是一个由4步酶促反应组成的，可以将来自氨和天冬氨酸的氮转化为尿素的循环。循环是发生在脊椎动物的肝脏中的一个代谢循环。
脱氨(deamination)：在酶的催化下从生物分子(氨基酸或核苷酸)中除去氨基的过程。
氧化脱氨(oxidative deamination)：α-氨基酸在酶的催化下脱氨生成相应的α-酮酸的过程。氧化脱氨实际上包括氧化和脱氨两个步骤。(脱氨和水解)
转氨(transamination)：一个α-氨基酸的α-氨基借助转氨酶的催化作用转移到一个α-酮酸的过程。
乒乓反应(ping-pong reaction)：在该反应中，酶结合一个底物并释放一个产物，留下一个取代酶，然后该取代酶再结合第二个底物和释放出第二个产物，最后酶恢复到它的起始状态。
生糖氨基酸(glucongenic amino acid)：降解可生成能作为糖异生前体的分子，例如丙酮酸或柠檬酸循环中间代谢物的氨基酸。
生酮氨基酸(acetonegenic amino acid)：降解可生成乙酰CoA或酮体的氨侉酸。
苯酮尿症(phenylketonuria)：是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏引起苯丙酸堆积的代谢遗传病。缺乏丙酮酸羟化酶，苯丙氨酸只能靠转氨生成苯丙酮酸，病人尿中排出大量苯丙酮酸。苯丙酮酸堆积对神经有毒害，使智力发肓出现障碍。
尿黑酸症(alcaptonuria)：是酪氨酸代谢中缺乏尿黑酸酶引起的代谢遗传病。这种病人的尿中含有尿黑酸，在碱性条件下暴露于氧气中，氧化并聚合为类似于黑色素的物质，从而使尿成黑色。
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