妊娠相关静脉血栓栓塞的治疗

妊娠相关静脉血栓栓塞的治疗,第1张

摘要:静脉血栓栓塞(VTE)是妊娠期和产褥期孕产妇死亡的主要原因。因为肝素不能通过胎盘,根据体重调整的治疗剂量低分子量肝素(LMWH)是妊娠期急性静脉血栓栓塞患者抗凝治疗的选择。据报道每日一次或二次的低分子肝素的给药方案没有差异,但每日二次给药似乎是明智的,至少是围产期。目前尚不清楚根据妊娠期因子Xa的活性调整低分子肝素剂量是否能得到益处。分娩方式值得长按及主要根据静脉血栓栓塞的诊断和预产期之间的时间间隔。特别是,如果足月妊娠发生静脉血栓栓塞,分娩时应该由经验丰富的多学科团队参与。哺乳期妇女,从低分子肝素重叠换到华法令是可行的。抗凝应持续到至少产后6周或最少使用3个月。尽管提供了妊娠期相关静脉血栓栓塞的治疗推荐,仍迫切需要一个精心设计的前瞻性研究比较妊娠期静脉栓塞的不同治疗方法,并明确抗凝治疗的最佳持续时间和强度。 介绍 缺少妊娠期血栓栓塞诊断和抗凝治疗利弊的研究。在最近发表的文章里,我们系统地回顾了妊娠期和产褥期深静脉栓塞和肺栓塞的诊断并提出了诊断策略。本文是针对妊娠相关的静脉血栓栓塞的治疗策略进展。由于缺乏相应的研究资料,治疗策略主要是从非妊娠患者的研究中推断出来,考虑到孕妇和胎儿的特定风险和益处。孕妇患有急性静脉血栓栓塞,尤其在近端深静脉栓塞或肺栓塞,应住院或在门诊接受治疗时密切随访,最初诊断静脉血栓栓塞的第一个2–3周后复发风险最高。 实验室检查和生物标记物 在抗凝治疗之前和初期,常规的血液检查参数,如全血细胞计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间(aPTTs)、肝肾功能检查及电解质应进行测试,以排除严重凝血障碍和排除肝肾功能不全。尽管没有特异的数据可用于孕妇、但已证实为子痫前期的妇女中脑钠肽(BNP)和N末端肽(NT-脑钠素前体)和心脏肌钙蛋白I或T的检查结果可以识别患者右心室功能受损或心肌损害以及增加早期死亡的风险。这些妇女需要特别护理和密切监测,并应在发现时就转移到ICU。 妊娠期的抗凝治疗 推荐1–肝素不能通过胎盘屏障。因此可以作为妊娠期静脉血栓栓塞治疗的药物选择。通常来说,根据体重调整的充分剂量的低分子肝素皮下注射优于普通肝素。根据目前的证据,对于无并发症的妊娠相关的静脉血栓栓塞不支持常规使用维生素K拮抗剂,新型口服抗凝药,磺达肝素和依诺肝素。然而,如果肝素由于副作用影响有禁忌的话,磺达肝素和依诺肝素是一种治疗选择。 低分子肝素–每日一次或两次的剂量 表1 低分子肝素–1次/日或2次/日的给药方案 推荐2-根据体重调整充分剂量的低分子肝素每日一次或二次给药方案治疗妊娠期急性静脉血栓栓塞是可行的。根据目前的证据,每日一次的剂量似乎是合适的,且限制了注射次数。尽管不能确定是否每日两次给药有较低的出血风险,但作者提倡围产期切换成每日两次的给药方案,因为这样可以避免分娩时高aXa水平。 低分子肝素-维持治疗 推荐3-因为没有研究比较妊娠患者充分剂量与改良剂量的低分子肝素用药方案优劣,目前尚不清楚是否充分治疗剂量的低分子肝素可以减少到一个中间剂量以便为继续妊娠的孕妇提供静脉血栓栓塞的二级预防。特别是,减少剂量应考虑降低孕妇妊娠期间出血或静脉血栓栓塞复发的风险。 妊娠期使用低分子肝素的监测 表2. 孕期监测抗Xa因子的水平 表3.普通肝素剂量调整的推荐。最好是采取aPTT的目标范围与当地医疗机构试剂aPTT的结果比值和临牀专业知识 推荐4-根据目前的证据,不推荐使用常规aXa检查的方法监测妊娠期间低分子肝素治疗剂量。临牀终点研究评估强烈需要弄清楚是否孕妇会真的从低分子肝素的监测和剂量调整策略中受益,减少复发静脉血栓栓塞和出血并发症的风险。然而,aXa水平的测量可能有助于复发风险很高的静脉血栓栓塞患者,万一治疗失败的情况下(例如尽管足够的剂量静脉栓塞仍复发),或出血并发症发生。当妇女极端体重(即<50或>100公斤)伴肾功能不全者,aXa的水平测定也要考虑。我们推荐在分娩过程中对妊娠相关静脉血栓栓塞妇女中抗凝血酶缺乏患者的抗凝治疗使用aXa的水平测定和调整剂量以达到治疗aXa的水平。 普通肝素的抗凝治疗 当低分子肝素不能使用或普通肝素优于低分子肝素,例如:妊娠36周以上的急性静脉血栓栓塞,疑似大面积的肺栓塞,有高风险出血并发症的或严重肾功能损坏。当给予治疗剂量的普通肝素,推荐负荷量(例如80 U/kg),接下来继续静脉输注(例如18 U/kg) 实现1.5到2.5倍延长的aPTT。使用普通肝素要求监测aPTT,aPTT水平对应0.3-0.7 U/mL 的aXa水平,负荷量的4-6小时必须监测aPTT,接下来的监测见表3。当aPTT水平在治疗范围内,至少每日检查一次。 血小板的检测 目前的指南没有提出常规的血小板检查。然而,接受普通肝素治疗超过5天的术后患者在治疗的第4-14天中每2-3天行血小板监测。 分娩期的抗凝治疗 表4. 使用治疗剂量抗凝药的患者椎管内麻醉。根据欧洲麻醉学会推荐使用治疗剂量的抗凝治疗没有从置管前和移管后使用的最小时间间隔:因为抗凝剂在2个半衰期后仍有25%的剩余抗凝活性,具有减少的防血栓形成和降低出血的风险,通常允许使用椎管内麻醉。在4至5个半衰期后,抗凝剂剩余的活性预计将低至3.1%-6.2%。在严重肾功能损害的情况下,半衰期大幅延长。 推荐5-在分娩发动前或引产前以及剖宫产前至少24小时,低分子量肝素的治疗应该停止。当APTT正常时,治疗剂量的低分子肝素停药至少24小时后或静脉输注普通肝素治疗至少停止4-6小时后,椎管内麻醉才可以操作。已接受椎管内麻醉的抗凝治疗的妇女应密切监测脊髓内血肿的发生。 产褥期抗凝 推荐6-可以在产褥期继续使用LMWH抗凝治疗或切换到华法令,有重叠的阶段,需要频繁监测INR。 静脉血栓栓塞二级预防的持续时间 推荐7-通过现行指南中静脉血栓栓塞相关风险推荐的推断,我们发现急性静脉血栓栓塞的孕妇应抗凝治疗最少3个月,至少在整个妊娠期和产后6周。 母体抗凝治疗的风险 准妈妈的风险主要是静脉血栓栓塞复发和出血并发症,特别是妊娠期间。肝素还可引起其他并发症,如疼痛和注射部位损伤、皮肤过敏反应,肝素诱导的血小板减少症,肝素诱导的骨质疏松症,应当长期管理。 静脉血栓栓塞的复发和出血风险 表5. 妊娠期急性静脉血栓栓塞的肝素治疗方案和结局 肝素诱导的血小板减少症 推荐8-肝素诱导的血小板减少症在妊娠妇女是非常罕见的。孕妇疑似有肝素诱导的血小板减少症,咨询血液科专家或有经验的血栓专家确定是否使用替代的抗凝血剂,如依诺肝素或磺达肝素。 肝素诱导的皮肤过敏反应 肝素诱导的皮肤反应主要由迟发型过敏反应引起的(DTH称IV型过敏反应)肝素引起的迟发性过敏反应比以前认为的更多见,在超过20%的妊娠期肝素治疗的妇女中观察到。患者常在肝素注射部位出现瘙痒性红斑或红斑。如果在怀孕期间出现皮肤过敏反应,最务实的选择似乎是切换到另一个肝素。然而,肝素之间的交叉反应性较高(33%-73%),已证明具有高分子量的肝素更可能诱发皮肤过敏反应. 在交叉反应的情况下,可考虑依诺肝素或磺达肝素的替代抗凝治疗。 肝素诱导的骨折疏松 所谓妊娠相关的骨质疏松症是罕见的,被认为是多因素的,与饮食因素(例如,低钙摄入量和维生素D不足)和遗传因素(例如,维生素D或雌激素受体基因多态性)有关。使用肝素也可能增加骨吸收的速度。肝素相关的骨质疏松性骨折在2%-5%的长期肝素治疗的患者中观察到,普通肝素和低分子肝素都有潜在的骨量产生减少和增加骨折的风险,然而,低分子肝素的骨折风险大幅降低,因为低分子肝素对成骨细胞和破骨细胞亲和力低。尽管有妊娠期和产褥期使用低分子肝素导致骨质疏松症状的零星报道, 但低分子肝素仍被认为象普通肝素一样至少是安全和有效的,在大多数有使用肝素指征的长期治疗中取代了普通肝素。是否预防性补钙使孕妇避免使用肝素引起的骨质疏松,降低骨折的风险尚未研究。 抗凝治疗中的胎儿风险 妊娠期考虑使用抗凝治疗,胎儿的安全是一个重要的问题。肝素不通过胎盘,因此对胎儿出血风险没有影响,普通肝素也不出现在母乳中,母乳中可发现少量的低分子肝素。磺达肝素是一种人工合成的五糖因子Xa抑制剂,像低分子肝素一样,通过高亲和力与抗凝血酶的可逆结合发挥作用。维生素K拮抗剂可通过胎盘,妊娠的头三个月香豆素暴露可导致严重的胎儿畸形。华法林和醋硝香豆素可用于哺乳期妇女。其他抗凝剂都不宜使用。 威胁生命的子痫前期治疗选择 溶栓治疗 推荐9-因为母儿可能的风险,妊娠期系统的溶栓治疗仅应当用于威胁生命的子痫前期的治疗。 下腔静脉滤器 推荐10-妊娠相关的静脉血栓栓塞不推荐使用下腔静脉滤器除非使用足量抗凝剂仍复发的子痫前期或抗凝治疗存在严重的禁忌证患者。 有威胁的下肢的深静脉血栓治疗选择 推荐11-因为早期血栓清除以免后期广泛的深静脉栓塞的报道很少,介入或手术取栓应仅视为当下肢深静脉血栓形成(即股豆肿)操作。因此,大多数情况下与妊娠相关的静脉血栓,抗凝药物治疗仍然是首选的治疗方法。 妊娠相关的静脉血栓栓塞的长期预后 血栓后综合征 由于妊娠相关深静脉栓塞往往涉及髂静脉、股静脉,很多范围大的深静脉血栓女性有长期后遗症。长期使用低分子肝素的好处是髂静脉不易形成栓塞,尽管这一数据来自非妊娠患者,但妊娠期深静脉栓塞中髂静脉栓塞更常见。缺乏妊娠相关的静脉血栓栓塞长期预后的临牀数据。(PTS)血栓后综合征的典型症状是持久的腿部肿胀,疼痛,痉挛,沉重感,感觉异常,色素沉着,静脉扩张,有时明显的溃疡,可出现在急性血栓事件发生后数月或数年。非妊娠患者,血栓后综合征与静脉栓塞复发增加相关。非妊娠期,血栓后综合征的临牀症状持续存在25-50%的下肢深静脉血栓后的病例,大约5-10%报道有严重的血栓后综合征。 压迫治疗 推荐12-压迫治疗涉及推荐使用绷带压迫或弹力袜压迫,至少在整个妊娠期和产褥期,因为在早期阶段可减轻症状和防止以后的后遗症如血栓后综合征。基于非妊娠人羣的数据,如果血栓后综合征的症状持续,近端深静脉血栓的压迫治疗应持续至少2年甚至更长的时间。 结论 因为缺乏足够的研究数据,妊娠相关的静脉栓塞只能从小样本的观察数据和非妊娠患者的指南中推断。在现有的证据基础上,根据体重调整的充分剂量的低分子肝素是妊娠期抗凝治疗的选择。每日一次或二次的低分子肝素都是可以的,但是每日二次的低分子肝素似乎更明智,特别是围产期。目前尚不清楚是否根据因子Xa活性调整剂量有什么益处。分娩时的处理值得特别的长按和取决于静脉血栓栓塞的诊断时间和预产期之间的时间间隔。特别是,如果足月出现静脉血栓栓塞的表现,分娩应由经验丰富的多学科团队参与。目前使用的不同抗凝管理策略总结在图2。我们的结论是迫切需要精心设计的前瞻性研究来比较妊娠相关的静脉血栓栓塞的不同处理方法。 缩写: aPTT 活化部分凝血活酶时间 aXa 抗Xa因子水平 BNP 脑钠肽 DTH 迟发型过敏反应 DVT 深静脉血栓 GCS 弹力袜 HIT 肝素诱导的血小板减少症 LMWH 低分子肝素 NOAC 新型口服抗凝药 PE 肺栓塞 PPH 产后出血 PTS 血栓后综合征 rt-PA 重组组织型纤溶酶原激活剂 UFH 普通肝素 VKA 维生素K拮抗剂 VTE 静脉血栓栓塞症

孕妇需要打肝素,要视情况而定。多次胎停、多次流产、多次生化妊娠以及凝血功能异常的女性,可通过注射肝素的方式保胎。尤其是孕期前三个月,胚胎发育不稳定,可以通过每天肌肉注射肝素的方法,保持胚胎的稳定性,怀孕三个月之后,胚胎已经相对稳定,这时候可以停止注射肝素。在注射肝素期间,可通过凝血功能检查,血常规检查,B超检查等方式,判定胚胎发育是否良好,并选择合理的方式调理。注射肝素的时候,也要在医生的指导下注射肝素,避免出现错误用药的现象。

目录1 拼音2 英文参考3 国家基本药物4 概述5 肝素说明书 5.1 药品名称5.2 英文名称5.3 肝素的别名5.4 分类5.5 剂型5.6 肝素的药理作用5.7 肝素的药代动力学5.8 肝素的适应证5.9 肝素的禁忌证5.10 注意事项5.11 肝素的不良反应5.12 肝素的用法用量5.13 肝素与其它药物的相互作用5.14 专家点评 6 肝素中毒 6.1 临床表现6.2 实验室检查6.3 诊断6.4 治疗 7 参考资料附:* 肝素相关药品说明书其它版本 1 拼音

gān sù

2 英文参考

heparin [21世纪双语科技词典]

hamocura

depoheparin

disebrin

3 国家基本药物

与肝素有关的国家基本药物零售指导价格信息

序号 基本药物

目录序号 药品名称 剂型 规格 单位 零售指

导价格 类别 备注 917 140 肝素钙 注射剂 1万单位:1ml 瓶(支) 15.7 化学药品和生物制品部分 *△ 918 140 肝素钙 注射剂 5000单位:1ml 瓶(支) 9.2 化学药品和生物制品部分 919 140 肝素钙 注射剂 7500单位:1ml 瓶(支) 12.6 化学药品和生物制品部分 920 140 肝素钠 注射剂 1.25万单位:2ml 瓶(支) 11.7 化学药品和生物制品部分 *△ 921 140 肝素钠 注射剂 5000单位:2ml 瓶(支) 4.8 化学药品和生物制品部分

注:

1、表中备注栏标注“*”的为代表品。

2、表中代表剂型规格在备注栏中加注“△”的,该代表剂型规格及与其有明确差比价关系的相关规格的价格为临时价格。

4 概述

肝素(肝素)是一种黏多糖硫酸酯,其相对分子量为6000~20 000。低分子肝素是普通肝素经过物理分离法,化学裂解法与合成法等使标准肝素解聚而成。主要用于防治血栓形成和栓塞,治疗各种原因的弥散性血管内凝血(DIC)以及其他体内外抗凝血,如心肌梗死及肺、脑、外周血管栓塞,体外循环等。肝素在体内、体外都具有很强的抗凝作用,主要阻滞激活凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa,阻滞凝血酶原形成凝血酶以及阻滞血小板凝集等,达到抗凝作用。

低分子量肝素相对分子量为3000~7000,在肝素辅因子和抗凝血酶Ⅲ的介导下,可抑制凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa,与抗凝血酶Ⅲ有强亲和性,通过内皮细胞介导作用,促进组织纤溶酶原激活物和前列环素样物质释放,增强纤溶活性。用药量过量易导致出血。

5 肝素说明书5.1 药品名称

肝素

5.2 英文名称

Heparin

5.3 肝素的别名

肝素钠 ;肝磷脂;Hepathrom;Lipohepin;Panheparin;Hepsal

5.4 分类

循环系统药物 >抗血栓药物 >抗凝剂

5.5 剂型

注射液:每支2ml(100U),2ml(500U),2ml(1000U),2ml(5000U),2ml(12500U)。

5.6 肝素的药理作用

肝素可抑制凝血酶原激酶的形成。抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,能灭活有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子(如凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa)。肝素与ATⅢ的δ氨基赖氨酸残基结合成复合物,加速其对凝血因子的灭活作用,从而抑制凝血酶原激酶的形成;并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用。干扰凝血酶的作用。小剂量肝素与ATⅢ结合后使ATⅢ的反应部位(精氨酸残基)更易与凝血酶的活性中心(丝氨酸残基)结合成稳定的凝血酶抗凝血酶复合物,从而灭活凝血酶,抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白。干扰凝血酶对凝血因子ⅩⅢ的激活,影响交联纤维蛋白的形成,阻止凝血酶对凝血因子Ⅷ和Ⅴ的正常激活。防止血小板的聚集和破坏/肝素能阻抑血小板的黏附和聚集,从而防止血小板崩解而释放出血小板第3因子及5羟色胺。肝素的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关。当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后,立即失去抗凝活力。

5.7 肝素的药代动力学

肝素口服不吸收,皮下、肌内或静脉注射均吸收良好,吸收后分布于血细胞和血浆中,部分可弥散到血管外组织间隙。其静脉注射后能与血浆低密度脂蛋白高度结合成复合物,也可与球蛋白及纤维蛋白原结合,由单核吞噬细胞系统摄取到肝内代谢,经肝内肝素酶作用,部分分解为尿肝素。肝素静脉注射后半衰期为1~6h,平均1.5h。并与用量有相关性;按体重静脉注射100U/kg、200U/kg或400U/kg,其半衰期分别为56、96、152min。慢性肝、肾功能不全及过度肥胖者,肝素的代谢、排泄延迟,并有体内蓄积的可能。由于分子较大,肝素不能通过胸膜和腹膜,也不能通过胎盘。血浆内肝素浓度不受透析的影响。肝素起效时间与给药方式有关。直接静脉注射可立即发挥最大抗凝效应,以后作用逐渐下降,3~4h后凝血时间恢复正常。一次静脉滴注给予负荷量可立即发挥抗凝效应,否则起效时间则取决于滴注速度。皮下注射一般在20~60min内起效,且有个体差异。肝素的代谢产物一般为尿肝素,经肾脏排泄,大量静脉注射后其50%可以原形排出。

5.8 肝素的适应证

1.羊水栓塞、死胎综合征、异型输血反应、暴发性紫癜、脓毒血症、中暑及转移性癌肿;但对蛇咬伤所致DIC无效。

2.作为体外(如输血、体外循环,血液透析,腹膜透析及血样标本体外实验等)抗凝剂。

3.有报道,肝素能促进脂蛋白脂酶(清除因子)从组织释放,后者再催化三酰甘油水解,从而清除血脂;还能增强抗凝血酶Ⅲ对血管舒缓素的抑制作用,因而可抑制遗传性血管神经性水肿的急性发作。

5.9 肝素的禁忌证

1.不能控制的活动性出血。

2.有出血性疾病及凝血机制障碍(包括血友病、血小板减少性或血管性紫癜)的患者。

3.外伤或术后渗血。

4.先兆流产。

5.亚急性感染性心内膜炎。

6.胃、十二指肠溃疡。

7.严重肝、肾功能不全。

8.黄疸。

9.重症高血压。

10.活动性结核。

11.内脏肿瘤。

5.10 注意事项

1.(1)有过敏性疾病及哮喘病史;(2)口腔手术等易致出血的操作;(3)已口服足量的抗凝药者;(4)月经量过多者;(5)妊娠及产后妇女(因妊娠最后3个月或产后,肝素有增加母体出血的危险)。

2.药物对老人的影响:60岁以上老年人(尤其是老年女性)对肝素较为敏感,用药期间容易出血,因此应减少用量,并加强随访。

3.药物对检验值或诊断的影响:(1)肝素可延长凝血酶原时原时间,使磺溴酞钠(BSP)试验潴留时间增长而呈假阳性反应,导致T3、T4浓度增加,从而抑制垂体促甲状腺激素的释放;(2)肝素用量达15000~20000U时,血清胆固醇浓度下降。

4.治疗前宜测定全血凝固时间(试管法),一期法测凝血酶原时原时间;治疗期间应测定全血凝固时间(试管法)、血细胞比容,大便潜血试验、尿潜血试验及血小板计数等。

5.临床上均按部分凝血活酶时间(APTT)调整肝素用量。凝血时间要求保持在治疗前的2~3倍,APTT为治疗前的1.5~2.5倍,随时调整肝素用量及给药间隔时间;治疗第1天,应在每次用药前观察上述观测值,以后每天测定数次,用维持量时则每天测定1次;对于老年人、高血压及肝肾功能不全者,因其对肝素反应敏感,更需注意监测。

6.需长期抗凝治疗时,可在肝素应用的同时,加用双香豆素类口服抗凝,36~48h后停用肝素,而后单独用口服抗凝药维持抗凝。

7.肝素口服无效,可采用静脉注射、静脉滴注和深部皮下注射,一般不主张肌内注射,因可导致注射部位血肿;皮下注射应深入脂肪层(如髂嵴和腹部脂肪组织),注入部位需不断更换,注射时不要移动针头,注射处不宜搓揉,而需局部压迫。

8.给药期间应避免肌内注射其他药物。

9.肝素代谢迅速,轻微过量,停用即可;严重过量应用鱼精蛋白缓慢静脉注射予以中和,通常1mg鱼精蛋白能中和100U的肝素;如果肝素注射后已超过30min,鱼精蛋白用量需减半。

10.肝素可干扰凝血酶原时原时间的测定,因此必须在使用肝素4h后重复该项试验。

11.若血浆中ATⅢ降低,肝素疗效较差,需输血浆或ATⅢ。

12.临床上通常以小剂量肝素作为预防血栓形成,而大剂量则作为治疗血栓的剂量。

13.下列药物与肝素有配伍禁忌:硫酸阿米卡星,头孢噻啶、头孢孟多、头孢哌酮、头孢噻吩钠、硫酸庆大霉霉素、卡那毒素、妥布霉素、乳糖酸红霉素、万古霉素、多黏菌素B、阿霉素、柔红霉素、氢化可的松琥珀酸钠、麻醉性镇痛药、氯丙嗪、异丙嗪等。

14.对肝素反应过敏者应提高警惕,遇有过敏素质者,特别对猪肉、牛肉或其他动物蛋白过敏者,可先给予肝素6~8mg作为测试量,如0.5h后无特殊反应,才可给予全量。

15.肝素与溶栓药物(如尿激酶等)不同,对已形成的血栓无溶解作用。

16.因肝素容易导致眶内及颅内出血,在眼科及神经科手术时以及有出血性疾病患者,不宜作为预防用药。

17.自发性出血倾向是肝素过量使用的最主要危险。早期过量的表现有黏膜和伤口出血,刷牙时齿龈渗血,皮肤淤斑或紫癜、鼻出血。月经量过多等;严重时有内出血征象,表现为腹痛、腹胀、背痛、麻痹性肠梗性肠梗阻、咯血、呕血、血尿、血便及持续性头痛。

18.静脉给药时最好用微量输液泵泵入,按100U/kg泵入,随时测APTT以调整用量。

5.11 肝素的不良反应

一种为轻型,血小皈计数常中度减少,不出现血栓或出血症状,一般发生在用药后2~4天,即使继续应用,血小板数可自行恢复;另一种为重症,发生了肝素依赖性的抗血小板抗体,血小板大量聚集而血中血小板显著减少,一般发生于用药后第8天,少数可短至2天,如继续应用可发生脏器栓塞。

5.12 肝素的用法用量

1.(1)深部皮下注射:①一般用量:首次给药5000~10000U,以后每8小时注射8000~10000U或每12小时注射15000~20000U,每天总量约30000~40000U。也有如下用法:首次给药5000~10000U,以后每8~12小时注射。每天总量约12500~40000U。每天总量如控制在12500U,一般不需测APTT,量大时需用APTT监测。②预防高危患者血栓形成(多为防止腹部手术后的深部静脉血栓):手术前2h先给药5000U,以后每隔8~12小时给药5000U,共7天。(2)静脉注射:每次给药5000~10000U,每4~6小时1次,或按体重每4小时给药100U/kg,用氯化钠注射剂稀释。(3)静脉滴注:每天给药20000~40000U,加入1 000ml氯化钠注射剂中持续滴注,但滴注前应先静脉注射5000U作为首次剂量。

2.儿童:(1)静脉注射:按体重首次给药50U/kg,以后每4小时给药50~100U。(2)静脉滴注:按体重首次给药50U/kg,以后每天按体表面积20000U/m2给药,加入氯化钠注射剂中缓慢滴注。

5.13 药物相互作用

1.甲巯咪唑(他巴唑)、丙硫氧嘧嘧啶等与肝素有协同作用。

2.肝素与香豆素及其衍生物合用,可导致严重的凝血因子Ⅸ缺乏而致出血。

3.肝素与阿司匹林及非甾体类消炎镇痛药(包括甲芬那酸、水杨酸等)合用,能抑制血小板功能,及诱发胃肠道溃疡出血。

4.肝素与双嘧达莫、右旋糖酐等合用,可抑制血小板功能。

5.肝素与肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等合用,易诱发胃肠道溃疡出血。

6.其他如依他尼酸、组织纤溶酶原激活物(tPA)、尿激酶、链激酶等药物与肝素合用,有加重出血的危险。

5.14 专家点评

肝素系自猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖钠盐,属黏多糖类物质,通过激活抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)而发挥抗凝作用,对凝血过程的三个阶段均有影响,在体内、外均有抗凝效果,可延长凝血时间、凝血酶原时原时间和凝血酶时时间。口服不吸收,皮下、肌内均吸收良好,静脉注射后抗凝效果更佳。

6 肝素中毒

肝素(肝素)是一种黏多糖硫酸酯,其相对分子量为6000~20 000。低分子肝素是普通肝素经过物理分离法,化学裂解法与合成法等使标准肝素解聚而成。主要用于防治血栓形成和栓塞,治疗各种原因的弥散性血管内凝血(DIC)以及其他体内外抗凝血,如心肌梗死及肺、脑、外周血管栓塞,体外循环等。

肝素口服不吸收,静脉注射后作用迅速,持续时间短,血浆半衰期1.5~2.5h,3~4h作用消失。当患者肝、肾功能不良时,在体内的留存时间延长。肝素在体内、体外都具有很强的抗凝作用,主要阻滞激活凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa,阻滞凝血酶原形成凝血酶以及阻滞血小板凝集等,达到抗凝作用。

低分子量肝素相对分子量为3000~7000,在肝素辅因子和抗凝血酶Ⅲ的介导下,可抑制凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa,与抗凝血酶Ⅲ有强亲和性,通过内皮细胞介导作用,促进组织纤溶酶原激活物和前列环素样物质释放,增强纤溶活性。用药量过量易导致出血。[1]

6.1 临床表现

应用剂量过大,可发生自发性出血,如皮肤、口腔及鼻黏膜、关节、内脏均可发生出血,大量出血可导致休克,甚至可发生脑、脊髓、肾上腺等重要器官出血。对肝素过敏者,可出现急性鼻炎、严重哮喘、荨麻疹、结膜炎、血管神经性水肿、发热等,偶见过敏性休克。此外,部分病人尚可有血管痉挛性反应,表现为患肢疼痛、缺血或青紫;或有四肢感觉异常;全身血管痉挛、表皮淤血、头痛、呼吸急促等症状。治疗4个月以上时可有骨质疏松及自发性骨折。偶有脱发、肌注局部疼痛、脂肪萎缩、皮肤坏死。少数病人可有心律失常。极少数病人用肝素后体内形成肝素性的抗血小板抗体,由此可造成严重血小板缺乏症而发生出血。[1]

6.2 实验室检查

[1]

1.血小板减少。

2.凝血时间延长,可达20~30min。

3.凝血酶原时间延长,达正常2倍以上。

4.高钾血症。

6.3 诊断

肝素中毒的诊断要点为[1]:

1.病史:明确应用肝素史。

2.具有肝素中毒的临床表现。

3.实验室检查证实。

6.4 治疗

肝素中毒的治疗要点为[2]:

1.出现中毒症状后立即停止用药。


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