绝经期综合征的激素替代疗法有哪些？

绝经期综合征主要是因为卵巢功能衰退，雌激素减少引起，激素替代疗法（HRT） 是为解决这一问题而采取的临床医疗措施，在有适应证（需要用），而无禁忌证（可以用）的情况下应用，科学、合理、规范的用药并定期监测，HRT 的有益作用将超过其潜在的害处。

（1）HRT 临床应用指南

HRT 已在半个世纪的国内外临床应用中获得较大进步。近年来，国际上大规模随机对照的临床研究，从循证医学方面提出了一些结论性意见，丰富了人们对HRT 的认识。2003 年中华医学会妇产科分会绝经学组对围绝经期和绝经后妇女提出以下原则性建议。

①对HRT 的共识。HRT 是针对与绝经相关健康问题的必要医疗措施。绝经及相关症状（如血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、神经精神症状等），是应用HRT 的首要适应证。应用HRT 是预防绝经后骨质疏松的有效方法。HRT 不应该用于心血管疾病的一级和二级预防。

对于有完整子宫的妇女，在应用雌激素时，应同时应用适量的孕激素以保护子宫内膜；对于已切除子宫的妇女，则不必加用孕激素。

应用HRT 时，应在综合考虑治疗目的和风险的前提下，采用最低有效剂量。

在出现绝经及相关症状后，即可应用HRT，根据激素异常的情况选择HRT 方案。

当前的研究表明，应用HRT ＜ 4 年相对安全，风险较低；应用HRT ＞ 4 年，相关风险可能增加。应用HRT 应至少于每年进行1 次个体化评估后，决定是否继续或长期应用；有绝经症状的可采用短疗程，对骨质疏松问题需要长疗程，应根据评估情况决定疗程的长短。

出现绝经相关症状并存在其他疾病时，在排除禁忌证后，可于控制并发疾病的同时应用HRT。

应用HRT 时，应对妇女进行个体化的风险/ 受益评估，并告知在应用过程中应进行年度监控。

性激素补充疗法需要遵循循证医学的方法，不断完善、修订应用方案。

②适应证。绝经相关症状；泌尿生殖道萎缩的问题；低骨量及绝经后骨质疏松症。

③开始应用时机。在卵巢功能开始减退及出现相关症状后即可应用。

④禁忌证。下列情况时禁用：已知或怀疑妊娠；原因不明的阴道出血或子宫内膜增生；已知或怀疑患有乳腺癌；已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤；6 个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病；严重肝肾功能障碍；血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮；与孕激素相关的脑膜瘤。

⑤慎用情况。伴有下列疾病时慎用：子宫肌瘤；子宫内膜异位症；尚未控制的糖尿病及严重高血压；有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾向；胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高泌乳素血症；乳腺良性疾病；乳腺癌家族史。

⑥应用流程。应用HRT 前评估：评估是否有应用HRT 的适应证；是否有应用HRT 的禁忌证；是否存在慎用情况。

评估项目：病史；检查为常规妇科检查，其余检查项目可根据需要选择，其中乳腺和子宫内膜厚度应为必查项目。

权衡利弊：应用HRT 的必要性。年龄；卵巢功能衰退情况（绝经过渡期、绝经早期或绝经晚期）；应用HRT 前的评估结果。

结果判断：无适应证或存在禁忌证时，不应用HRT；有适应证同时合并其他疾病时，在排除禁忌证后，可于控制其他疾病的同时，应用HRT；有适应证，无禁忌证时，建议应用HRT；症状的发生可能与绝经有关，也可能与绝经无关，难以即刻辨明，并且无禁忌证时，可行短期试验性应用。患者知情同意。

个体化用药方案：考虑因素有是否有子宫；年龄；卵巢功能衰退情况（绝经过渡期、绝经早期或绝经晚期）；风险因素。根据每个妇女的不同情况，制定个体化用药方案。序贯方案中，孕激素应用时间达到10 ～ 14 天。

应用HRT 过程中的监测及注意事项：监测目的为判断应用目的是否达到；个体风险/ 受益比是否发生改变；评价是否需要继续应用HRT 或调整方案。根据妇女的具体情况，确定监测的指标和频度。

注意事项：为预防血栓形成，因疾病或手术需要长期卧床者酌情停用。

（2）药物种类和制剂

①雌激素。种类有天然甾体类雌激素制剂如雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素、雌三醇、雌酮；部分合成雌激素如炔雌醇、炔雌醇三甲醚；合成雌激素如尼尔雌醇。

口服制剂有：结合雌激素（CE），为从孕马尿中提取出来的天然雌激素，成分有雌酮、马烯雌酮、17α - 雌二醇、17β - 雌二醇等10 余种。每片0.3mg 或0.625mg，每日1 次。戊酸雌二醇（E2V，商品名补佳乐），每片1mg，1 ～ 2mg，每日1 次，每月连用21 天，停7 天。尼尔雌醇（CEE），每2 周1 ～ 2mg 或每月5mg。

经皮肤给药：雌二醇，含天然雌二醇0.6mg/g，2.5g，每日1 次，涂抹于皮肤。雌二醇，含17β - 雌二醇，每天释放50μg，每周1 次，每次1 片。

皮下埋植剂：雌二醇25 ～ 50μg，可维持5 ～ 12 个月。

阴道给药：结合雌激素（倍美力）软膏，含雌激素0.625mg/g，0.5 ～ 2g，每日1 次。

②孕激素。对抗雌激素促进子宫内膜生长的作用。有以下3 类：

19- 去甲基睾酮衍生物：如炔诺酮，具有一定的雄激素活性；17- 羟孕酮衍生物，如甲羟孕酮，有弱的雄激素活性；天然孕酮，如微粉化黄体酮。我国最常用制剂为甲羟孕酮。

③雌、孕、雄激素复方药物。替勃龙，含7- 甲基异炔诺酮每片2.5mg，每日1.25 ～ 2.5mg。

口服后进入体内的分解产物具有孕激素、雄激素和弱的雌激素活性，不刺激子宫内膜增生，是欧洲最常用的HRT 药物。

（3）用药途径

有经肠道和非肠道两种，各有优缺点，可依据病情及患者意愿选用。

口服用药：是首选途径。用法简便，价格相对便宜，有肝脏首过效应，血脂改善明显，有利于保护心血管。大剂量用药增加肝脏负担，影响凝血系统。

阴道给药：可减轻肝脏负担，用药剂量小，阴道黏膜容易吸收，治疗老年性阴道炎、尿道炎为首选途径。

皮肤给药：避免肝脏首过效应，减轻肝脏负担，使用方便，用药剂量小，对不能耐受口服用药的患者提供了安全途径。缺点是个体差异大，不易精确控制每天释放量。皮下埋植有效期长，但也存在以上缺点。

（4）常用方案

①连续序贯法。以28 天为一个疗程周期，雌激素不间断应用，孕激素于周期第15 ～ 28 天应用。周期之间不间断。本方案适用于绝经3 ～ 5 年内的妇女。

②周期序贯法。以28 天为一个治疗周期，第1 ～ 21 天每天给予雌激素，第11 ～ 21 天内给予孕激素，第22 ～ 28 天停药。孕激素用药结束后，可发生撤药性出血。本方案适用于围绝经期及卵巢早衰的妇女。

③连续联合治疗。雌激素和孕激素均每天给予，发生撤药性出血的概率低。

适用于绝经多年的妇女。

④单一雌激素治疗。适用于子宫切除术后或先天性无子宫的卵巢功能低下妇女。

⑤单一孕激素治疗。适用于绝经过渡期或绝经后围绝经期症状严重且有雌激素禁忌证的妇女。

⑥加用雄激素治疗。HRT 中加入少量雄激素，可以起到改善情绪和性欲的作用。

（5）HRT 的最佳剂量

为临床效应的最低有效量，治疗达到的目标应为：能达到治疗目的，并阻止子宫内膜增生，血中E2 含量为绝经前卵泡早期水平（40 ～ 50pg/ml），E2/E1 ＞ 1。

（6）用药时间

①短期用药。持续HRT5 年以内，称为短期用药。HRT 短期用药的主要目的是缓解围绝经期症状，通常1 个月内起效，4 个月达到稳定缓解。

②长期用药。用于防治骨质疏松，至少持续3 ～ 5 年以上。

（7）副作用及危险性

①子宫出血。用药期间的异常出血，多为突破性出血，应了解有无服药错误，B 型超声检查内膜，必要时做诊刮排除子宫内膜病变。

②性激素副作用。雌激素剂量过大时可引起乳房胀、白带多、头痛、水肿、色素沉着等，酌情减量可减少其副作用。

③孕激素的副作用。包括抑郁、易怒、乳房痛和水肿，极少数患者甚至不耐受孕激素。改变孕激素种类可能减少其副作用。少数妇女接受HRT 后，可因为水钠潴留造成短期内体重增加明显。

④子宫内膜癌。长期单独应用雌激素使子宫内膜癌和子宫内膜增生的危险增加6 ～ 12 倍。雌激素替代治疗时，有子宫的妇女，必须加用孕激素，可以阻止子宫内膜单纯性和复杂性增生，内膜癌的相对危险性降至0.2 ～ 0.4。

⑤乳腺癌。美国国立卫生研究院的“妇女健康倡议研究（WHI）”

大型随机对照试验结果显示对有子宫的妇女随机给予雌孕激素联合治疗，平均随访5.2 年，浸润性乳腺癌的相对风险增加26%。

脱发，畏寒，，乳房萎缩等。脑下垂体前叶分泌很多促激素，如促性腺激素，促甲状腺素，促肾上腺皮质激素，泌乳素，生长激素等。脑下垂体前叶发生坏死，各种促激素水平大大降低，于是发生甲状腺，肾上腺皮质，卵巢等功能减退，乃至出现前面所讲的各种症状，这是一种严重的疾病。目前对此病的治疗一般是替代疗法，也就是用甲状腺素，肾上腺皮质激素，雌激素，孕激素等作为各种激素的替代，以控制或改善症状。

糖皮质激素（glucocorticoid）是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇（cortisol），具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。该激素分泌受ATCH调节。

糖皮质激素的基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的C3的羰基、Δ4和17β酮醇侧链以及糖皮质激素独有的17α-OH和11β-OH

目前糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质，还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物，目前糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物。

糖皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半的时间，其长短在多数情况下与血浆浓度无关，它反映药物在体内的排泄、生物转化及储存的速度。生物半衰期是指药物下降一半的时间。一般讲血浆半衰期和生物半衰期呈正相关关系。短效激素包括：氢化可的松、可的松。中效激素包括：强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松。长效激素包括：地塞米松、倍他米松等药。

对糖代谢的作用主要是促进肝糖原异生，增长糖原贮存，同时又抑制外周组织对糖的利用，因此使血糖升高。

对蛋白质代谢主要是促进蛋白质分解。分泌过多时，常引起生长停滞，肌肉、皮肤、骨骼等组织中蛋白质减少。

对脂肪代谢主要是促进四肢部位脂肪分解，产生脂肪向心性分布。

GCS在剂量和浓度不同时产生的作用不同；不仅有量的差别，而且有质的差别。小剂量或生理水平时，主要产生生理作用，大剂量或高浓度超生理水平时，则产生药理作用。

生理作用

1、糖代谢：促进糖原异生和糖原合成，抑制糖的有氧氧化和无氧酵解，而使血糖来路增加，去路减少，升高血糖。

2、蛋白质代谢：促进蛋白分解，抑制其合成，形成负氮平衡。GCS可提高蛋白分解酶的活性，促进多种组织（淋巴、肌肉、皮肤、骨、结缔组织等）中蛋白质分解，并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成。

3、促进脂肪分解，抑制其合成。可激活四肢皮下脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部。

4、水盐代谢：有弱的MCS样作用，保钠排钾。引起低血钙，也能增加肾小球滤过率和拮抗ADH的利尿作用。

[编辑本段]药理作用

大剂量或高浓度时产生如下药理作用作用。

1、抗炎作用：GCS有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期，GCS抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。但须注意，必须同时应用足量有效的抗菌药物，以防炎症扩散和原有病情恶化。

抗炎作用机制：GCS扩散进入胞浆内，并与GR—Hsp结合。同时Hsp被分离。GCS和GR复合物进入细胞核，与靶基因启动子序列的GRE结，增加抗炎细胞因子基因转录，与nGRE结合。抑制致炎因子的基因转录，而产生抗炎作用。

1） 诱导抗炎因子的合成。

（1） 诱导脂皮素的合成，抑制PA2活性而减少PGs和LTs的生成。

（2） 诱导ACE合成，促进缓激肽降解和增加血管紧张素Ⅱ的生成。

（3） 诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。

（4） 诱导IL-10的合成，而抑制Mφ分泌IL-1，IL-2，IL-8，TNF等致因子。

2）抑制炎性因子的合成。

（1）抑制ILs（IL-1，IL-3，IL-2，IL-5，IL-6，IL-8）及TNFα.GM-CSF的合成分泌。

（2） 抑制MΦ中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。

（3） 基因转录水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子的表达。

3） 诱导炎性细胞的凋亡。

4） 收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。

5） 抑制单核细胞、中性白细胞和MΦ向炎症部们的募集和吞噬功能。

2、免疫抑制作用：GCS抑制MΦ对抗原的吞噬和处理；促进淋巴细胞的破坏和解体，促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量；小剂量时主要抑制细胞免疫；大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。

3、 抗休克作用：

1) GCS可直接扩张痉挛状态的血管，又能降低血管对CA类的敏感性，而改善微循环，改善或纠正休克。

2) 稳定溶酶体膜而减少MDF的生成，加强心肌收缩力。

3) 抗毒作用，GCS本身为应激激素，可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力，而保护机体渡过危险期而赢得抢救时间。但对细菌外毒素无效。

4） 解热作用：GCS可直接抑制体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性，又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放，而对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。

4、 其它作用

1） 与造血系统：GCS刺激骨髓造血功能。使红细胞、Hb、血小板增多，能使中性白细胞数量增多，但却抑制其功能。使单核，嗜酸性和嗜碱性细胞减少。对肾上腺皮质功能亢进者。可使淋巴组织萎缩。减少淋巴细胞数。但对肾上腺皮质功能减退者。则促进淋巴组织增生而增加淋巴细胞数。

2）CNS: GCS兴奋CNS。出现兴奋、激动、失眠、欣快等，可诱发精神病和癫痫。

3） 消化系统：GCS促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可诱发或加重溃疡病。

[体内过程] GCS口服注射均易吸收。药物BPCR达90%，药物在肿中代谢，主要为C4-5双键还原为单键和C3酮基还原为羟基。而后与葡萄糖醛酸或硫酸结合经尿排泄。值得注意的是，可的松和泼尼松需在肝进行氢化为氢化可的松和泼尼松龙（氢化泼尼松）后方能生效。故肝功低下时宜直接使用氢化可的松和氢化泼尼松。另外，肝药酶诱导剂可加速GCS的代谢而减弱其作用。

[编辑本段]临床应用

1、替代疗法：用于急慢性肾上腺皮质功不全，垂体前叶功能减退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。

2、严重急性感染或炎症。

1）严重急性感染，对细菌性严重急性感染在应用足量有效抗菌药物的同时。配伍GCS，利用其抗炎、抗毒作用，可缓解症状，帮助病人度过危险期。对病毒性感染，一般不用GCS，水痘和带状疱疹患者用后可加剧。但对重度肝炎、腮腺炎、麻疹和乙脑患者用后可缓解症状。

2） 防止炎症后遗症、对脑膜炎、心包炎、关节炎及烧伤等。用GCS后可减轻疤痕与粘连、减轻炎症后遗症。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、除上述作用外，尚可产生消炎止痛作用。

3、自身免疫性和过敏性疾病

1）自身免疫性疾病：GCS对风湿热，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等多种自身免疫病均可缓解症状。对器官移植术后应用，可抑制排斥反应。

2） 过敏性疾病：GCS对荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等过敏性疾病均可缓解症状。但不能根治。

4、治疗休克：对感染中毒性休克效果最好。其次为过敏性休克，对心原性休克和低血容量性休克也有效。

5、血液系统疾病：对急性淋巴细胞性白血病疗效较好。对再障、粒细胞减少、血小板减少症、过敏性紫癜等也能明显缓解，但需长期大剂量用药。

6、 皮肤病：对牛皮癣、湿疹、接触性皮炎，可局部外用，但对天疱疮和剥脱性皮炎等严重皮肤病则需全身给药。

7、 恶性肿瘤：恶性淋巴瘤、晚期乳腺癌、前列癌等均有效。

[编辑本段]不良反应

1、 长期大量应引起的不良反应。

1） 皮质功能亢进综合征。满月脸、水牛背、高血压、多毛、糖尿、皮肤变薄等。为GCS使代谢紊乱所致。

2） 诱发或加重感染。

3） 诱发或加重溃疡病。

4） 诱发高血压和动脉硬化。

5） 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。

6）诱发精神病和癫痫。

2、 停药反应

1） 肾上腺皮质萎缩或功能不全。

当久用GCS后，可致皮质萎缩。突然停药后，如遇到应激状态，可因体内缺乏GCS而引发肾上腺危象发生。

2） 反跳现象。

[编辑本段]禁忌证

一般说来。下列为GCS的禁忌证。骨折、重度高血压、活动性溃疡病、糖尿病、创伤、妊娠等。

[编辑本段]用法和用量

1、 大剂量突击疗法，用于急症。如严重感染和休克。

2、 一般剂量长期疗法，用于自身免疫性、过敏性病。

3、 小剂量替代疗法。

4、 隔日疗法。

[编辑本段]剂量换算

可的松25=氢化可的松20=强的松5=强的松龙5=甲强龙4=曲安西龙4=倍他米松0.8=地塞米松0.75=氯地米松0.5

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