华发林钠是目前应用最广泛的口服抗凝药，为双香豆素衍生物。本品通过与维生素K竞争羧化酶，阻碍凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的激活和阻滞抗凝蛋白C9、Cl0及S，达到抗凝作用，使凝血酶原时间（PT）延长，对已经形成的凝血因子无作用，故起效缓慢而且体外无抗凝作用。本品可以透过胎盘，导致胎儿宫内出血和骨骼异常，但乳汁中含量极低。临床用于预防或治疗血管内血栓形成及手术或受伤后引起的血栓性静脉炎等。
2 华发林钠说明书2.1 药品名称华发林钠
2.2 英文名称Warfarin
2.3 华发林钠的别名芐丙酮香豆素钠；华法林；酮芐香豆素钠；杀鼠灵；苯丙酮香豆素钠；华福灵；可蜜定；华法令钠；芐酮香豆素钠 ；华发林钠钠；Coumadin；Marevan；Panawarfin；Sodium Warfarin；Warfarin Natricum；Warfarin Sod.；Warfilone；Warnerin
2.4 分类循环系统药物 >抗血栓药物 >抗凝剂
2.5 剂型
1.华发林钠钠：2.5mg，3mg；
2.可密定：1mg，2mg，3mg，5mg。
2.6 华发林钠的药理作用华发林钠为间接作用的抗凝剂，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。华发林钠的作用是抑制羧基化酶，而对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以华发林钠起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长，直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失。此外，华发林钠尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并释放入血，其抗原性与有关凝血因子相同，但无凝血功能，相反地有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此在华发林钠作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ．Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”即“维生素K拮抗剂诱导蛋白”增多，达到抗凝效应。华发林钠的药动学参数更稳定，故优于其他口服抗凝剂（如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等）。只有当患者对华发林钠不耐受时，其他口服抗凝剂才作为首选，但它们与华发林钠相比，在安全性或有效性方面均不具任何优越性。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，华发林钠疗效明显优于阿司匹林。但在治疗或预防妊娠患者血栓形成或栓塞时，皮下或静脉注射肝素则优于华发林钠，因后者易通过胎盘。
2.7 华发林钠的药代动力学华发林钠口服后12～24h起效、抗凝血的最大效应时间为72～96h，抗血栓形成则为6天，单次给药的持续时间为2～5天，多次给药则为4～5天。华发林钠由胃肠道迅速吸收，进食对吸收无影响，其个体间差异也很小，生物利用度为100%。华发林钠的蛋白结合率为99.4%，分布容量为0.11～0.2L/kg。母体对华发林钠的清除半衰期为20～60h，R华发林钠对映异构体的半衰期为20～89h，S华发林钠对映异构体的半衰期为18～43h。急性病毒性肝炎不会影响华发林钠的半衰期。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类（活性最小）、羟基（无活性）。S华发林钠表现出的抗凝血活性约为R对映异构体的2～5倍。华发林钠以无活性的形式通过乳汁排泄，并对所喂养婴儿的凝血酶原时原时间无影响；也以无活性的代谢产物排泄入胆汁，再被重吸收，从尿中排出。
2.8 华发林钠的适应证1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如治疗下肢深静脉血栓、闭塞性血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和病死率，减少外科大手术、风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。
2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。
3.长期持续抗凝，血栓栓塞性疾病、手术后或创伤后，心肌梗死，曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者。
2.9 华发林钠的禁忌证1.手术后3天内。
2.肝肾功能损害、严重高血压、凝血功能障碍伴有出血倾向、活动性溃疡、外伤、先兆流产禁用。
3.严重肝、肾脏疾病。
4.活动性消化性溃疡。
5.脑、脊髓及眼科手术患者。
6.孕妇。
2.10 注意事项1.（1）恶病质、衰弱或发热；（2）慢性酒精中毒；（3）活动性肺结核；（4）充血性心力衰竭；（5）重度高血压；（6）亚急性细菌性心内膜炎；（7）月经过多；（8） 月经期；（9）先兆流产。
2.药物对老人的影响：老年人用量应适当减少。
3.药物对妊娠的影响：华发林钠易通过胎盘并致畸胎及中枢神经系统异常，流产或死胎率均高达16%～17%。妊娠早期接受华发林钠，可致“胎儿华发林钠综合征”，表现为严重鼻发育不全，骨骺分离、视神经萎缩、小头畸形、智力迟钝。尚可导致胎儿心、胃肠道和 （或）肝畸形等。妊娠后期3个月应用可引起母体及胎儿出血、死胎。因此在妊娠初期3个月及后3个月内禁用华发林钠，而易栓症妊娠妇女在此期内抗凝治疗可给予小剂量肝素。遗传性易栓症妇女在妊娠中期（妊娠4～6个月），采用华发林钠预防或治疗血栓复发者，必须接受严密的实验监测。
4.药物对哺乳的影响：少量华发林钠可分泌入乳汁，但乳汁及婴儿血浆中药浓度极低，对婴儿无影响。
5.用药前后及用药时应当检查或监测：（1）用药期间应定时测定国际标准比值（INR维持在2.0～3.0），凝血酶原时原时间（应保持在25～30秒）。凝血酶原活性至少应为正常值的25%～40%（不能用凝血时间或出血时间代替上述二指标），并严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血，减少不必要的手术操作，避免过度劳累和易致损伤的活动；（2）疗程中应随访检查大便潜血及尿潜血等。
6.用药时须严格掌握适应证，在无凝血酶原测定的条件时，切不可滥用华发林钠、以防过量引起低凝血酶原血症，导致出血。
7.不同患者对华发林钠的反应不一，用量务必个体化。
8.依据凝血酶原时原时间而调整用量，一般维持正常对照值的1.5～2.5倍或以抗凝治疗的国际标准比值（INR）作监控，控制靶标INR范围在2.0～3.0之间。
9.由于华发林钠系间接作用的抗凝药，半衰期长，给药5～7天后疗效才可稳定，故维持量的足够与否务必观察5～7天后才能判断。
10.当凝血酶原时原时间已显著延长至正常的2.5倍以上、或发生少量出血倾向时，应立即减量或停药；当凝血酶原时原时间超过正常的2.5倍（正常值为12秒）、凝血酶原活性降至正常的15%以下或出现出血时，也应立即停药。严重时可用维生素K口服（4～20mg）或缓慢静脉注射（10～20mg），用药后6h凝血酶原时原时间可恢复至安全水平；也可输入冷冻血浆沉淀物、新鲜全血、血浆或凝血酶原复合原复合物。
11.对急需抗凝者应先选用肝素，一般在全量肝素已见抗凝作用后，再以华发林钠钠等香豆素类药物进行长期抗凝治疗。
12.华发林钠过量易致出血。早期可有淤斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈、月经过多等。出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下和颅内血肿。任何穿刺均可引起血肿，严重时局部压迫症状明显。
2.11 华发林钠的不良反应不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应和皮肤坏死。过量易致各种出血。早期表现有淤斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈和月经量过多等。出血可发生在任何部位，特别是泌尿道和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下颅内血肿和穿刺部位血肿。偶见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应及皮肤坏死。大量口服甚至出现双侧 *** 坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽。
2.12 华发林钠的用法用量首剂3～5mg，第2天起根据凝血酶原时原时间调整剂量至维持量，使INR维持在2.0～3.0；年老体弱有出血危险者，可酌情使INR维持在1.6～1.8，但不应小于1.5。因其起效较肝素缓慢，如需要立即产生抗凝作用，可在开始用药时应用肝素48～72h。儿童用量应个体化。
2.13 药物相互作用1.某些药物，如阿司匹林、保泰松、羟基保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯（安妥明）、磺胺类药、丙磺舒等与血浆蛋白的亲和力比华发林钠强，竞争结果使游离的华发林钠增多，增强抗凝作用。
2.一些药物，如氯霉素、别嘌醇、单胺氧化化酶抑制药、甲硝唑、西咪替丁等可抑制肝微粒体酶，使华发林钠的代谢降低而增效。
3.减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成的药物，如各种广谱抗生素、长期服用液状石蜡或考来烯胺（消胆胺）等，与华发林钠合用能增强抗凝作用。
4.能促使华发林钠与受体结合的药物，如奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍，能增强华发林钠的抗凝作用。
5.某些药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制药、氯丙嗪、苯海拉明等能干扰血小板功能，促使华发林钠的抗凝作用更明显。
6.华发林钠不能与链激酶、尿激酶合用，否则易导致重危出血。
7.能增强华发林钠抗凝作用的药物还有丙硫氧嘧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、口服降糖药、磺吡酮（抗痛风药）等，机制尚不明确。
8.肾上腺皮质激素和苯妥英钠既可增加，也可减弱华发林钠的抗凝作用，有导致胃肠道出血的危险，故一般不合用。
9.抑制华发林钠吸收的药物，包括制酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特（导眠能）、甲丙氨酯（安宁）等，能减弱华发林钠的抗凝作用。
10.维生素K、口服避孕药和雌激素等药物可竞争有关酶蛋白，促进因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，故能减弱华发林钠的抗凝作用。
2.14 专家点评华法华发林钠为临床常用的口服抗凝剂，凡需长期防止血栓栓塞者、华发林钠为最合适的药物。近年来，趋向于采用较小剂量，维持PT值为对照值的1.2～1.5倍，在绝大多数场合，此种治疗方案既可防止血栓发生，又降低了出血并发症的发生。华发林钠为双香豆素类抗凝药，适应证与双香豆乙酯相似，也仅有用需长期持续抗凝者。具有抗凝和抗血小板聚集作用。华发林钠作为口服抗凝药在防治深静脉血栓形形形成、房颤及换瓣患者继发的血栓栓塞并发症和心肌梗死后的二级预防上有广泛应用，但存在并发出血的危险。
3 华发林钠中毒华发林钠是目前应用最广泛的口服抗凝药，为双香豆素衍生物。本品通过与维生素K竞争羧化酶，阻碍凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的激活和阻滞抗凝蛋白C9、Cl0及S，达到抗凝作用，使凝血酶原时间（PT）延长，对已经形成的凝血因子无作用，故起效缓慢而且体外无抗凝作用。口服后12～24h显效，1～3d达血药浓度峰值，持续2～5d。本品可以透过胎盘，导致胎儿宫内出血和骨骼异常，但乳汁中含量极低。临床用于预防或治疗血管内血栓形成及手术或受伤后引起的血栓性静脉炎等。[1]
3.1 临床表现[1]
1.恶心、呕吐、食欲下降、精神不振、持久脱发、皮炎、荨麻疹、发热、过敏反应等。
2.全身出血，如鼻出血、牙龈出血、皮肤紫癜、黑便、血尿及其他内脏出血或伤口出血等，出血可为大量，甚至发生休克，重要脏器出血或出血性休克，可导致死亡。
3.肝功能损害及胆汁淤积肝损伤。
4.系统性胆固醇微栓子形成、紫趾综合征。
3.2 实验室检查红细胞及血红蛋白减少，凝血时间及凝血酶原时间均延长。[1]
3.3 诊断华发林钠中毒的诊断要点为[1]：
1.病史，有口服华发林钠病史。
2.具有出血等中毒临床表现。
3.实验室检查支持。
3.4 治疗华发林钠中毒的治疗要点为[1]：
1.引起出血者应立即停药。误服大量者应尽早进行催吐、洗胃及导泻。
2.注射维生素K1，对抗双香豆素类的抗凝作用，维生素K140mg/次，每2h一次肌肉注射，12h后改为每6h1次。也可维生素K125～150mg，静脉注射（<10mg/min）。
3.必要时可输新鲜血、新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物。
1.催吐：可使用催吐药，在毒物吃入的短时间内效果好，而当毒物已食入4小时以上，大多数毒物已进入十二指肠时，则不能使用催吐药物。2.洗胃：在不能催吐或催吐后不能见效的情况下采用洗胃，建议到医院由医生在动物麻醉的状态下进行操作
3.吸附方法：使用活性炭等吸附剂，使毒物吸附于药的表面，但对于氰化物中毒无效。
4.泻药：促进肠胃蠕动，加快毒物排出。
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