结合临床表现，外周血中持续性单克隆性淋巴细胞大于5*10^9/L，骨髓中小淋巴细胞≥40%，以及根据免疫学表面标志，可以做出诊断和分类。但需与下列疾病相鉴别。
（1）病毒感染引起的淋巴细胞增多，是多克隆性和暂时性的，淋巴细胞数随感染控制恢复正常。
（2）淋巴瘤细胞白血病。由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来者与慢性淋巴细胞白血病易混淆，具有原发病淋巴瘤的病史，胞常有核裂并呈多形性。淋巴结和骨髓病理活检显示明显滤泡结构。免疫表型示SmIg、FMC7和CD10强阳性，CD5阴性；另外应该与套细胞淋巴瘤相鉴别，免疫表型为CD5、CD19、FMC7、cyclinD1阳性，CD23阴性，有特征性的染色体t（11；14）。
（3）幼淋巴细胞白血病。病程较慢性淋巴细胞白血病急，脾大明显，淋巴结肿大较少，白细胞数往往很高，血和骨髓涂片上有较多的（>55%）带核仁的幼稚淋巴细胞。幼淋巴细胞白血病细胞高表达FMC7、CD22和SmIg，CD5阴性。小鼠玫瑰花结试验阴性。幼稚淋巴细胞10%的慢性淋巴细胞白血病称为慢性淋巴细胞白血病伴有幼淋巴细胞增多（CLL/PL）。
（4）毛细胞白血病（HCL）。全血减少伴脾大者诊断不难，但有部分HCL的白细胞升高达（10～30）*10^9/L，HCL细胞有纤毛状胞质突出物、抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性、CD5阴性、高表达CD25、CD11c和CD103。
（5）伴有循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤（SLVL）。为原发于脾脏的淋巴瘤，血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞，1/3～1/2伴有血、尿单克隆免疫球蛋白增高，CD5、CD25、CD11c和CD103阴性，CD22和CD24阳性。
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