科普讲堂|一文了解CD19 CAR-T细胞治疗方法的基础

科普讲堂|一文了解CD19 CAR-T细胞治疗方法的基础,第1张

癌症目前仍然是全世界人类最大的杀手之一。近几十年来,人们对癌症的认识不断深入,如有关肿瘤发展的遗传学和表观遗传学畸变、肿瘤全基因组测序等。这些发现推动了癌症新疗法的发展,尤其是免疫疗法,已成为与手术、化疗、放疗和靶向治疗并列的重要治疗手段。

T细胞是免疫系统的主要武器,可有效识别和杀死受感染的细胞,如果它们识别出癌细胞,也会杀死它们。但是肿瘤细胞会伪装自己,让T细胞无法识别,我们将T细胞装上定位系统——CAR,那么就可以识别伪装的癌细胞,并将其杀死。

现在就让我们来了解一下可以治疗B细胞肿瘤的CAR-T治疗方法。因为B细胞表达CD19,所以CD19 CAR-T疗法可以有效的治疗B细胞系的肿瘤。

CD19是B细胞表达的一种CD分子(即白细胞分化抗原)。除浆细胞外的所有B细胞系,恶性B细胞与FDC(滤泡树突状细胞)都会表达该分子  。它是参与B细胞增殖、分化、活化及抗体产生的重要膜抗原,还可促进BCR的信号转导。

CD19为I型跨膜蛋白,具有单个跨膜结构域、胞内C末端和胞外N末端。胞外段含有两个C2型Ig样结构域。胞内结构域高度保守,由242个氨基酸组成,在C末端附近有9个酪氨酸残基。多项研究表明,CD19的生物学功能依赖于三个细胞质酪氨酸残基:Y391,Y482和Y513。

CD19在B细胞活化以及信号传导中起协同受体作用,调节B细胞活化及增殖,参与B细胞的信号传导功能,并介导T细胞对靶细胞杀伤。

CD19与CD21、四跨膜蛋白CD81(TAPA-1)以及CD225共同形成信号转导复合物。CD19复合物通过调节内源性和受体诱导的信号来降低BCR介导的B细胞激活阈值。从而促使自身抗体的产生,形成相应的免疫病理损伤。

CD19被认为在B细胞活化中起双重作用。第一,它起衔接蛋白的作用,将细胞质内的信号蛋白募集到膜上。第二,当与BCR结合时作为CD19 / CD21复合物的信号亚基,补体通过BCR-CD19 / CD21结合增强B细胞活化。

CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,英文全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果,是一种非常有前景的,能够精准、快速、高效,且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。

在实验室,技术人员通过基因工程技术,将T细胞激活,并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体),将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”,即CAR-T细胞,他利用其“定位导航装置”CAR,专门识别体内肿瘤细胞,并通过免疫作用释放大量的多种效应因子,它们能高效地杀灭肿瘤细胞,从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

1)评估病人是否符合CAR-T治疗的适应症

2)分离T细胞:通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出单个核细胞,进一步磁珠纯化T细胞。

3)改造T细胞:用基因工程技术,把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞,即把T细胞改造成CAR-T细胞。

4)扩增CAR-T细胞:在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几千万,乃至几亿个CAR-T细胞,体重越大,需要细胞越多。

5)CAR-T细胞回输入人体:把扩增好的CAR-T细胞通过静脉回输到病人体内,开始进行肿瘤细胞免疫治疗。

6)监控反应:严密监护病人身体反应,尤其是细胞输入体内后一至两周内可能发生剧烈不良反应。

7)评估治疗效果:多在回输CAR-T细胞后第15天和第30天评估对原发病的治疗效果。

整个疗程持续5周左右,其中上述第一步到第三步需要2周,花费时间较长。

CAR-T疗法无疑为癌症治疗带来新希望,然而,这种疗法也有严重不良反应,主要是细胞因子释放综合征(也叫细胞因子释放风暴,CRS)和神经毒性。如果处理不及时可能会危及生命。所以输注CAR-T细胞后必须严密监测。

细胞因子释放综合征(CRS)发生原因是由于大量CAR-T细胞输入体内,导致免疫系统被激活,释放大量炎性细胞因子,从而使人体产生严重不良反应。该综合征的临床表现包括:高烧,发冷,恶心,疲劳,肌肉疼痛,毛细血管渗漏,全身水肿,潮红,低血压,少尿,心动过速,心功能不全,呼吸困难,呼吸衰竭,肝功能衰竭,肾功能损害等。

神经毒性发生临床表现包括头痛,语言的部分能力丧失,反应迟钝,癫痫发作,昏迷等,甚至因脑水肿引起死亡。过敏反应也是可以预见的不良反应等。

任喜梅  |  文案

CD19 CD20是B淋巴细胞表面抗原 自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)是机体重要的免疫细胞,不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关,而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生


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