一、病因学
大多数药物都具有引起药疹的可能性,其中包括中草药物,但以抗原性较强者引起的最多。常见者为抗生素类,磺胺类,氨基比林、安乃近、保太松、水杨酸果等解热止痛类,催眠、抗癫痫类,抗毒素等血清类药物。根据药物结构分析,凡带有苯环及嘧啶环的药物,具有较强的致敏力。此外,对患有先天过敏性疾病的机体及重要器官患有疾病的患者,发生药疹的危险性比较大。
二、发病机理
多数药疹的发病机制不清,大体可分为过敏与非过敏反应性机制。
(一)非过敏反应性机制 包括有药物的过量、副作用、直接毒性反应、特定性反应(idiosyeracy)、Jarish-Hexheimer反应、菌群失调(ecologic imbalance)、向生体性效应(bio-trophic effect)、药物之间的相互影响等。
(二)过敏反应性机制 大多数药疹由此机制引起,机理较复杂。大分子药物如血清、疫苗、脏器提取物、蛋白制品如酶类等,本身即为全抗原,有致敏作用;但大多数药物本身或其代谢产物是小分子物质,分子量小于1000,为半抗原,当进入机体内与蛋白质、多肽等大分子载体发生不可逆性共价键,形成结合性抗原之后就具有致敏作用。
当机体被药物性抗原致敏后,再接触同类抗原时,机体可通过抗体介导的第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型等变态反应,或致敏淋巴细胞Ⅳ型反应,或两类兼有的反应,导致皮肤或(及)粘膜出现急性炎症性反应而发生药疹。由于药物化学结构的差异性、代谢物的复杂性,从而药物抗原决定簇就多而复杂,此外,个体之间对药物的反应形式又存在着差别,因之,同一种药物可在不同患者中引起不同类型的皮肤损害。反之,同一类型的皮肤损害也可由不同的药物所引起。
过敏反应性机制引发的药疹常有下述特点:①皮疹的发生与药量间无直线关系,并只在少数人中间出现;②第一次接触药物后有4~20天潜伏期,一般为7~10天,以后再接触该药时好不再有潜伏期,而在几分钟至24h内发病;③临床表现与药物的药理特性无关,有时可伴有哮喘、关节炎、淋巴结肿大、外周血啫酸粒细胞增多,甚至过敏性休克等过敏反应为特点的表现;④与结构相似药物间可出现交叉反应。
三、临床表现
药疹可在临床上模拟任何种皮肤病,现将急诊中能见到者,分型叙述于后。
(一)麻疹样或猩红热样红斑型药疹 亦称发疹型药疹。较常见,属轻型药疹,可能由第Ⅳ型变态反应所引起。
1.引发药物 多为解热止痛药,巴比妥,青霉素,链霉素,磺胺等。
2.临床表现 突然发疹,常同时伴有轻或中度发热,中或重度瘙痒。麻疹样红斑型药疹皮肤损害与麻疹酷似,为散在或密集的红色帽针头样后疹,以躯干为多,可泛发全身。猩红热样型药疹的损害与猩红热相似。初起为细小红斑,从面、颈、上肢、躯干顺序向下发展,于2~3天可遍布全身并相互融合。面部四肢可出现肿胀,以皱褶处及四肢屈侧为明显。
3.鉴别诊断 应与麻疹、猩红热相鉴别。可依据药疹的发热与发疹间无传染病性规律,无扁桃体化脓性炎症、杨莓舌、卡他症状及全身严重性中毒症状几点而与之鉴别。
(二)固定性红斑型药疹 或称固定性药疹,属轻型药疹,较常见。
1.引发药物 常为磺胺类,解热止痛类,催眠镇静类,四环素,酚酞等。
2.临床表现 起病急,皮损为孤立性或数个境界清楚的圆或椭圆形水肿性红斑,一般不对称,1~4cm直径大小,重者红斑上可出现大疱。有痒感而一般无全身性症状。皮损可发生在皮肤任何部位。位于唇、口周、龟头、肛门等皮肤粘膜交界部位者,常易出现糜烂或继发感染而引起疼痛,此时,患者常来急诊。皮损历1周不退,留有灰黑色色素沉着斑,经久不退。再服该药时,于数分钟或数小时内在原处发痒,继而出现同样损害并向周围扩大,致使表现为中央色素加深而边缘潮红的损害。复发时,其他部位可出现新皮损。
(三)荨麻疹型药疹 较常见。多由第Ⅰ型及第Ⅲ型,偶由第Ⅱ型变态反应所引起。
1.引发药物 多为青霉素,血清制品,痢特灵,水杨酸盐,磺胺,普鲁卡因等。
2.临床表现 与急性荨麻疹相似。也可有高热、关节痛、淋巴结肿大、血管性水肿、蛋白尿等血清病样综合征样表现,并可累及内脏,甚至发生过敏性休克。
四)Stevens-Johson综合征型药疹 多由Ⅲ型变态反应引起,属重型药疹。
1.引发药物 常为磺胺类特别是长效磺胺,巴比妥,保太松等解热镇前药,苯妥英钠等。
2.临床表现 发病急,伴高热等全身中毒性症状。皮损分布广泛,以水疱、大疱、糜烂与结痂为主。常位于腔口周围,并严重地侵及粘膜。可出现肝、肾功能障碍并伴发肺炎等合并症,病死率5%~10%。
(五)紫癜型药疹 由Ⅱ或Ⅲ型变态反应引起。
1.引发药物 多为磺胺类,保泰松,消炎痛,苯妥英钠,巴比妥等。
2.临床表现 轻者双小腿出现瘀点或瘀斑,散在或密集,重者四肢、躯干均可累及,甚至伴有粘膜出血,贫血等。Ⅲ型反应引起者为血管炎的表现,皮损形态可自风团、丘疹、结节,水疱至坏死溃疡等多种成分,但均有可触及紫癜性损害(palpable purpura)出现。重者可有肾、消化道、神经系统受累,并伴有发热、关节痛等全身症状。
(六)中毒性坏死性表皮松解型药疹(TEN) 为最重型药疹,一般均在急诊中先见到。
1.引发药物 磺胺类,水杨酸盐,保泰松、氨基比林等解热镇痛药,酚酞,青霉素,四环素,巴比妥,苯妥英钠等。
2.临床表现 起病急,伴有高热、烦躁、嗜睡、抽搐、昏迷等明显全身中毒症状。皮肤表现为表皮全层坏死及表皮下大疱形成。开始时为大片鲜红斑片,继而紫褐色,1~2天内斑上出现大疱并扩展,副合成几十厘米大小,呈现出多数平行性条状绉纹。大疱极易擦破而出现大片糜烂,类似Ⅱ度烫伤。Nilolsky征(十),同时,口、眼、鼻、上呼吸道、阴部、食管处粘膜,可广泛受累。粘膜脱落后出现大片糜烂面。疼痛极著。体温常持续在40℃上下,历2~3周不退。心、肾、肝、脑亦常受累。预后严重,病死率25%~50%。多因继发感染、肝肾功能障碍、水电解质紊乱而死亡。
3.鉴别诊断 需与中毒性休克综合征(toxic shock syudrome)相鉴别。后者发生在月经来潮期妇女,皮肤虽出现广泛性红斑及脱屑,但无大疱出现,亦无疼痛而可鉴别。此外尚须与葡萄球菌性皮肤烫伤样综合征相鉴别(staphylococcal scalded skin syndrome,简称SSSS),该病全身性中毒反应亦明显,出现全身性红斑及大疱性损害,但其病变较浅,表皮松解所形成的裂隙在角层下面的颗粒层和棘细胞层上部;而前者则发生在基底细胞下方。若诊断有困难时,可取水疱表皮进行冰冻切片做HE染色即可鉴别。
(七)剥脱性皮炎型药疹 可能由Ⅳ型变态反应或重金属药物的直接毒性作用所引起,属重型药疹。
1.引发药物 多为鲁米那,磺胺类,保泰松,苯妥英钠,对氨基苯甲酸,链霉素,金、砷等重金属。其他如羟吡唑嘧啶(Allopurinol)、甲氧噻吩头孢菌素(Cefoxitin)、甲氰咪胍、氯喹、异烟肼、硫酰脲(Sulfonylurea)等亦可引起。
2.临床表现 首次用药潜伏期长,一般在20天以上。其中部分患者是在发疹型药疹基础上继续用药而发生。
此型药疹在发病开始即有寒战、高热等全身症状出现。皮损起初表现为麻疹样或猩红热样型损害,逐渐增重,最终全身皮肤呈现弥漫性潮红、肿胀,皱褶部位出现水疱、糜烂、渗液、结痂。灼痒感重;同时,唇、口腔粘膜潮红、水肿或水疱糜烂、结痂;眼结合膜水肿,分泌物多,畏光。全身浅表淋巴结可肿大。一般于两周后,红肿减轻,全身皮肤开始鳞片状脱屑,手足可呈套状剥脱,头发与甲亦可脱落。病程2~4周。重者可伴发支气管肺炎,中毒性肝炎,肾炎,皮肤感染,甚至败血症。若处理不当,伴发水电解质紊乱、继发感染时也可危及生命。
(八)光感型药疹 服药后需经紫外线作用后才出现皮损。分光毒及光过敏性反应两类。
1.诱发药物 磺胺类,四环素,灰黄霉素,酚噻嗪类,萘啶酸,苯海拉明,去敏灵,奎宁,异烟肼,维生素B1,氨甲喋呤等。
2.临床表现 光毒反应性损害,可发生在初次服药的患者,经日晒后2~8h,暴光部位皮肤出现红斑、水肿或大疱。光过敏反应性损害则于暴光后有5~20天致敏潜伏期,以后再暴光时,于数分至48h内发病。皮损可为红斑风团性损害,也可为丘疹、水肿性斑块、结节、水疱或湿疹样等多形态性损害。除暴光部位外,非暴光部位也可发生。均伴瘙痒。
(九)系统性红斑狼疮(SLE)综合征样反应
1.诱发SLE的药物 指能激发潜在的SLE,或使已出现的SLE症状更形加重的药物。主要为青霉素,磺胺类,保泰松等。临床表现与SLE相同。停药后并不能阻止病的发展。
2.产生SLE的药物 指具有引起SLE综合征效能的药物。主要为肼苯哒嗪,普鲁卡因酰胺,异烟肼,苯妥英钠等。所引起的临床症状与真性SLE相同,但较轻。抗核抗体滴度很高,红斑狼疮细胞(十),而抗双链DNA抗体(-),补体总活性值正常。肾与中枢神经系统很少受累。停药后可愈。
四、诊断
由于药疹临床类型多,急诊工程师要时刻警惕药疹的可能性,但必须能排除其所模拟之疾病后才能做出正确诊断。又由于急诊中见到的药疹多为过敏反应性机制,下述规律有助于诊断:①有明确服药史;②初次接触有一定潜伏期;③皮疹发生突然,多数为对称性分布,进展快,1~2日即可遍及全身,皮疹色鲜红,伴瘙痒。皮疹与发热间无传染性规律;④对服用多种药物的复杂病例,主要根据服药与发疹两者在时间上的关联,并参考疹型与诱发药物间的规律进行分析,常能找出致敏药物。对初次使用之药物,一般将分析重点限在两周之内;对再次使用者,可限在3天之内。
五、药疹的治疗
(一)病因治疗 尽可能明确病因,立即停用致敏或可疑致敏性药物,并终身禁用。鼓励病人多饮水或输液以加速药物自体内的排出。对由重金属如砒、金等引起的药疹,要给与络合剂,如二巯基丙醇(BAL)等使之与重金属离子络合后从尿中排出。BAL用法为第1~2日肌内注射3mg/kg,每4h一次,第3天改为每6h一次,以后10天内每日2次。
(二)对症及支持疗法 对重型药疹的治疗原则为及时抢救,尽早收入院治疗。留院观察时,须加强护理,加强支持疗法,严防或治疗继发感染,避免再次发生交叉过敏性反应。
1.抗休克与供氧 对伴发过敏性休克者要分秒必争,立即皮下或肌内注射1:1000肾上腺素0.3~0.5ml。呼吸困难者予以吸氧,喉头水肿已堵塞呼吸道时,可考虑气管切开。
2.激素 对Steveus-Johson综合征、TEN、重症剥脱性皮炎型药疹者,及早使用大剂量糖皮质激素为挽救生命的关键措施。用量应足以控制临床症状为准。一般用量为相当于强的松60~100mg/d的剂量。不能口服时,以琥拍酸氢化可的松200~400mg或氟美松5~10mg,加在5%~10%葡萄糖500~1000ml,静脉点滴,8h内输完。待病情稳定后可改口服。症状控制后应尽快减量至停药。
3.抗组胺药 选H1受体拮抗剂,如苯海拉明每次50mg,每日3次或20mg肌注,每日3次等,对皮肢瘙痒与水肿的缓解有一定效果。
4.维持水电解质平衡 注意胶体或蛋白质的输入量,必要时输血或血浆。
5.预防及治疗感染 对大面积表皮脱落者应按烧伤对待,要求无菌性操作,包括房屋、床单等的无菌消毒。要及时进行皮肤损害与血液的细菌培养(包括真菌培养)和药敏试验,并均须投以与致敏药物结构无关的全身性抗生素。
6.伴发其他脏器损害的处理 如伴有再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、血小板减少、溶血性贫血等则按血液病常规处理。对伴有心、肝、肾等方面的受累时亦应按内科常规处理。
7.粘膜损害的处理 可用3%硼酸水清洗结膜,皮质类固醇眼药滴眼每3h一次。解膜受累时要用抗生素眼药膏予以保护。要注意保护口腔粘膜损害的清洁,用2%碳酸氢钠或1%~2%H2O2漱口,必要时应请眼科或口腔科医师共同处理。
8.皮肤损害的局部治疗 选用无刺激、具保护性并有一定收敛作用的药物,根据损害的特点进行治疗。肿胀明显或渗液性损害,可用生理盐水或次醋醋铝液1:20~1:40进行开放性湿敷,每次20min,若已连续6次后,须停用至少0.5h,才能再次应用。渗出一旦停止,即可改用0.5%~1%氢化可的松霜,或硼锌糊,或30%氧化锌油。对TEN大面积大疱及糜烂面的治疗,以保持局部干燥为宜。可将全身皮肤暴露在无菌布罩内,用40W灯泡数个烘烤,以促进创面干燥。然后用1%龙胆紫或硝酸银(0.2%)涂面糜烂部位。
(三)对轻型药疹的治疗 一般于停药后2~7天皮损即可消退。若全身症状明显时,可口服相当于强的松20~40mg/d,皮疹消退后即可停药或减量。有继发感染时给与全身性抗生素治疗。局部可用单纯扑粉或炉甘石洗剂以止痒消炎,有糜烂渗液时可用湿敷。
(1)麻疹样或猩红热样药疹:为常见的一种药疹,皮疹弥漫性、充血性红斑,也可伴有出血疹,皮疹很像麻疹或猩红热。常伴瘙痒。多伴有程度不等的全身症状,如发热、白细胞升高、肝肾功能损害等。病程0.5~1个月。(2)固定性药疹:十分常见,约占药疹患者的1/4左右,为大小不等的紫红色斑片,中心可以起水疱,数量一至数个或数十个不等,面积可大可小,多发于皮肤黏膜交界处、四肢皮肤及会阴部,病程1~2周。再次接触过敏药物时易复发,许多患者有反复发作的病史,且皮疹数量1次比1次增多,面积1次比1次扩大,严重者可演变成重症红斑。
(3)荨麻疹型药疹:临床表现像急性荨麻疹、青霉素、血液制品和生物制品易引起此型药疹。皮疹为风团,全身性,常伴有血管性水肿及轻重不等的全身症状,有时伴有发热、关节痛及淋巴结肿大。
(4)多形红斑型或重症红斑型药疹:临床上较为常见,多形红斑型以多形性皮疹为主,包括红斑、丘疹、水疱、风团等,症状相对较轻,重症多形红斑型药疹比较重,除皮疹更广泛外,常累及黏膜,全身症状也较明显,常有发热、白细胞升高、肝肾功能受影响。
(5)表皮松解型药疹:早期表现为严重的固定型药疹或重症多形红斑,近一步发展成表皮松解型药疹,皮疹全身性,以水疱为主,可累及全身皮肤,黏膜常溃烂,全身症状更为明显,大多伴有发热。此型药疹严重,病死率高。
(6)剥脱性皮炎型药疹:药物过敏是引起剥脱性皮炎的最常见的原因,剥脱性皮炎是严重的药疹之一。早期常为麻疹样或猩红热样药疹,进一步发展可成剥脱性皮炎。全身皮肤呈弥漫性潮红,皱襞处有糜烂和渗液,病程长达1个月以上,消退期间脱屑明显,全身症状明显,患者常有发热,全身淋巴结肿大,白细胞增高,肝肾功能不正常,发生心肌炎和肺炎的机会较多。败血症、肺部感染、电解质紊乱、心肌炎是严重的并发症,也是引起死亡主要原因。
(7)其他:除上述常见的类型外,还有紫癜型药疹、结节性红斑型药疹、湿疹样型药疹,痤疮型药疹、增殖性皮炎型药疹等。
药疹(drug eruption)亦称药物性皮炎(dermatitis medicamentosa),是药物通过各种途径进入人体后引起的皮肤、黏膜的炎症反应,严重者尚可累及机体其他系统。药物进入人体最常见的途径为口服,其次为注射,此外还有灌注、外用等。由药物引起的非治疗性反应,统称为药物反应或不良反应,药疹仅是其中的一种表现形式。【病因】
1.个体因素 不同个体对药物反应的敏感性差异较大,其原因包括遗传因素(过敏体质)、某些酶的缺陷、机体病理或生理状态的影响等。同一个体在不同时期对药物的敏感性也可不相同。
2.药物因素 绝大部分药物在一定条件下都可在部分个体引起药疹,但不同种类药物致病的危险性不同。临床上易引起药疹的药物种类有:①抗生素:包括半合成青霉素(如氨苄青霉素和羟氨苄青霉素的部分)、磺胺类(如复方磺胺甲恶唑等)、四环素类、酰胺醇类(如氯霉素等);②解热镇痛药:如阿司匹林、氨基比林、扑热息痛、保泰松等,此类药物常与其他药物制成复方制剂,商品名复杂,使用时应多加注意;③镇静催眠药及抗癫痫药:如苯巴比妥、苯妥英钠、眠尔通、卡马西平等,其中以苯巴比妥引起者较多;④抗痛风药物:如别嘌呤醇;⑤异种血清制剂及疫苗(如破伤风抗毒素、狂犬病疫苗、蛇毒免疫血清等);⑥中药:某些中药及制剂也有引起药疹的报道。
【发病机制】 药疹的发病机制可分为变态反应和非变态反应两大类。
1.变态反应 多数药疹属于此类反应。有些药物(如血清、疫苗及生物制品等大分子物质)具有完全抗原的作用;但更多的药物为小分子化合物,属于半抗原,需在机体内和大分子量的载体(如蛋白质、多糖、多肽等)通过共价键结合后才能成为完全抗原并激发免疫反应。引起免疫反应的物质可以是药物原型,也可为其降解或代谢产物,亦可是药物中的赋形剂及杂质。少数药物(如磺胺类、喹诺酮类、吩噻嗪类、四环素类及某些避孕药等)进入人体后,在光线诱导下可转变为抗原性物质,所引起的变应性药疹称光变态反应性药疹。
与药疹发生有关的变态反应包括型I型变态反应(如荨麻疹、血管性水肿及过敏性休克等)、Ⅱ型变态反应(如溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞减少等)、Ⅲ型变态反应(如血管炎、血清病及血清病样综合征等)及Ⅵ型变态反应(如湿疹样及麻疹样药疹、剥脱性皮炎等)。药疹的免疫性反应相当复杂,某些药物(如青霉素等)所致药疹既可以I型变态反应为主,亦可以Ⅱ型或Ⅲ型变态反应为主,也可能为两种或两种以上的变态反应同时参与,其具体机制尚未完全阐明。
变态反应性药疹的特点:①只发生于少数具有过敏体质者,多数人不发生反应;②病情轻重与药物的药理及毒理作用、剂量无相关性;高敏状态下,甚至极小剂量的药物亦可导致极严重的药疹;③发病有一定的潜伏期,初次用药一般约需4~20天后才出现临床表现,已致敏者如再次用药,则数分钟至24小时之内即可发生;④临床表现复杂,皮损可呈多种类型,但对于某一患者而言常以一种为主;⑤存在交叉过敏及多价过敏现象,前者指机体被某种药物致敏后,可能同时对与该种药物化学结构相似或存在共同化学基团的药物产生过敏;后者指个体处于高敏状态时,可能对某些平常不过敏、与致敏药物化学结构不同的药物也产生过敏;⑥停止使用致敏药物后病情常好转,糖皮质激素治疗常有效。
2.非变态反应 能引起非变态反应性药疹的药物相对较少。其可能的发病机制有药理作用(如烟酸可引起血管扩张、面部潮红,抗凝药可引起紫癜,阿司匹林可诱导肥大细胞脱颗粒释放组胺引起荨麻疹,非甾体抗炎药可通过抑制环氧化酶使白三稀水平升高而引起药疹等)、过量反应(如甲氨蝶呤等治疗剂量与中毒剂量非常接近,常可引起口腔溃疡、出血性皮损及白细胞减少等)、蓄积作用(如碘化物、溴化物长期使用可引起痤疮样皮损,砷剂可引起色素沉着等)、个体某些代谢酶缺陷或抑制、光毒性反应等。
【临床表现】 药疹的临床表现复杂,不同药物可引起同种类型药疹,而同一种药物对不同患者或同一患者在不同时期也可出现不同的临床类型。常见以下类型:
1.固定型药疹(fixed drug eruption) 常由解热镇痛类、磺胺类或巴比妥类等引起。皮损多见于口唇、口周、龟头等皮肤-黏膜交界处,手足背及躯干亦可发生。典型皮损为圆形或类圆形、水肿性暗紫红色斑疹,直径1~4cm,常为1个,偶可数个,境界清楚,绕以红晕,严重者红斑上可出现水疱或大疱,黏膜皱褶处易糜烂渗出;自觉轻度瘙痒。一般不伴全身症状,如继发感染可自觉疼痛。停药1周左右红斑可消退并遗留灰黑色色素沉着斑。如再次用药,常于数分钟或数小时后在原处出现类似皮损,并向周围扩大,随着复发次数增加,皮损数目亦可增多。
2.荨麻疹型药疹(urticarial drug eruption) 较常见,多由血清制品、痢特灵、青霉素等引起。临床表现与急性荨麻疹相似,但持续时间较长,同时可伴有血清病样症状(如发热、关节疼痛、淋巴结肿大甚至蛋白尿等);若致敏药物排泄缓慢或因不断接触微量致敏原,则可表现为慢性荨麻疹。
3.麻疹型或猩红热型药疹(morbilliform drug eruption and scarlaliniform drug eruption) 多由于青霉素(尤其是半合成青霉素)、磺胺类、解热镇痛类、巴比妥类等引起。发病多突然,可伴发热等全身症状,但较麻疹及猩红热轻微。麻疹型药疹表现类似麻疹,皮损为散在或密集分布、针头至米粒大小的红色斑疹或斑丘疹,对称分布,可泛发全身,以躯干为多,严重者可伴发小出血点,多伴明显瘙痒。猩红热型药疹初起为小片红斑,从面颈、上肢、躯干向下发展,于2~3天内遍布全身并相互融合,伴面部四肢肿胀,酷似猩红热的皮损,尤以皱褶部位及四肢屈侧更为明显。本型病程约1~2周,皮损消退后可伴糠状脱屑;若不及时治疗,则可向重型药疹发展。
4.湿疹型药疹(eczematous drug eruption) 患者多首先接触或外用青霉素、链霉素、磺胺类及奎宁等药物引起接触性皮炎,使皮肤敏感性增高,以后又使用了相同或相似药物导致。皮损表现为大小不等的红斑、丘疹、丘疱疹及水疱,常融合成片,泛发全身,可继发糜烂、渗出、脱屑等;全身症状常较轻。病程相对较长。
5.紫癜型药疹(purpuric drug eruption) 可由抗生素、巴比妥类、利尿药等引起,可通过Ⅱ型变态反应(引起血小板减少性紫癜)或Ⅲ型变态反应(引起血管炎)介导。轻者表现为双侧小腿红色瘀点或瘀斑,散在或密集分布,可略隆起于皮面,压之不褪色,有时可伴风团或中心发生小水疱或血疱;重者四肢躯干均可累及,可伴有关节肿痛、腹痛、血尿、便血等表现。
6.多形红斑型药疹(erythama multiforme drug eruption) 多由磺胺类、解热镇痛类及巴比妥类等引起。临床表现与多形红斑相似,多对称分布于四肢伸侧、躯干。皮损为豌豆至蚕豆大小、圆形或椭圆形的水肿性红斑、丘疹,境界清楚,中心呈紫红色(虹膜现象),常出现水疱;伴有瘙痒,累及口腔及外生殖器黏膜时可疼痛。如皮损泛发全身并在原有皮损基础上出现大疱、糜烂及渗出,出现剧烈疼痛、高热、外周血白细胞可升高、肾功能损害及继发感染等,称为重症多形红斑型药疹,属于重型药疹之一,病情凶险,可导致患者死亡。
7.大疱性表皮松解型药疹(drug-induced bullosa epidermalysis) 属于重型药疹之一,常由磺胺类、解热镇痛类、抗生素、巴比妥类等引起。起病急骤,部分患者开始时表现为多形红斑或固定型药疹,皮损迅速波及全身并出现大小不等的松驰性水疱或大疱,尼氏征阳性,稍受外力即成糜烂面出现大量渗出,可形成大面积表皮坏死松解,表现类似浅表二度烫伤;触痛明显。口腔、眼、呼吸道、胃肠道黏膜也可累及,全身中毒症状较重,伴高热、乏力、恶心、呕吐、腹泻等全身症状;严重者常因继发感染、肝肾功能衰竭、电解质紊乱、内脏出血等而死亡。
8.剥脱性皮炎型药疹(drug-induced exfolialive dermatitis) 属于重型药疹之一,常由磺胺类、巴比妥类、抗癫痫药、解热镇痛类、抗生素等引起。多长期用药后发生,首次发病者潜伏期约20天左右,部分患者是在麻疹样、猩红热样或湿疹型药疹的基础上继续用药或治疗不当所致。皮损初呈麻疹样或猩红热样,逐渐加重并融合成全身弥漫性潮红、肿胀,尤以面部及手足为重,可出现丘疱疹或水疱,伴糜烂和少量渗出;2~3周后皮肤红肿渐消退,全身出现大量鳞片状或落叶状脱屑,手足部则呈手套或袜套状剥脱,头发、指(趾)甲可脱落(病愈后可再生)。可累及口腔黏膜和眼结膜;全身浅表淋巴结常肿大,可伴有支气管肺炎、药物性肝炎,外周血白细胞可显著增高或降低,甚至出现粒细胞缺乏。本型药疹病程较长,如不及时治疗,严重者常因全身衰竭或继发感染而死亡。
9.痤疮型药疹(acneiform drug eruption) 多由于长期应用碘剂、溴剂、糖皮质激素和避孕药等引起。皮损表现为毛囊性丘疹、丘脓疱疹等痤疮样皮损,多见于面部及胸背部。病程进展缓慢。
10.光感型药疹(photosensitive drug eruption) 多由于使用冬眠灵、磺胺类、四环素类、灰黄霉素、补骨脂、喹诺酮类、吩噻嗪类及避孕药等后经日光或紫外线照射而发病。可分为两类:①光毒反应性药疹:多发生于曝光后7~8小时,仅在曝光部位出现与晒斑相似的皮损,任何人均可发生;②光变态反应性药疹:仅少数人发生,有一定的潜伏期,表现为曝光部位出现湿疹样皮损,同时累及非曝光部位,病程较长。
临床上将病情严重、死亡率较高的重症多形红斑型药疹、大疱性表皮松解型药疹及剥脱性皮炎型药疹称为重型药疹。此外药物还可以引起其他形态药疹如黄褐斑、皮肤色素沉着、系统性红斑狼疮样反应、扁平苔藓样、天疱疮样皮损等。
【实验室检查】 致敏药物的检测可分体内和体外试验两类,但目前的检测方法在敏感性、特异性及安全性等方面尚存在诸多不足。
1.体内试验
(1)皮肤试验:常用的特异性方法有划破试验、皮内试验、点刺试验、斑贴试验、眼结膜试验、舌含试验、皮窗试验等,其中以皮内试验、点刺试验及斑贴试验较常用,且皮内试验的准确性较高。
(2)药物激发试验:指药疹消退一段时间后,内服试验剂量(一般为治疗量的1/8~1/4或更小量),以探查可疑致敏药物。此试验仅适用于口服药物所致的较轻型药疹,同时疾病本身又要求必须使用该药治疗时(如抗结核药、抗癫痫药等),禁止应用于速发型变态反应性药疹和重型药疹患者。
2.体外试验 体外试验安全性高,可选择嗜碱性粒细胞脱颗粒试验、放射变应原吸附试验、淋巴细胞转化试验、琼脂弥散试验等,但上述试验结果均不稳定。
【诊断和鉴别诊断】 本病根据明确的服药史、潜伏期及各型药疹的典型临床皮损进行诊断,同时需排除具有类似皮损的其他皮肤病及发疹性传染病。如患者服用两种以上的药物,准确判断致敏药物将更为困难,应根据患者过去的服药史、药疹史及此次用药与发病的关系等信息加以综合分析。
本病由于表现复杂,因此鉴别诊断也比较复杂。麻疹样或猩红热样药疹应与麻疹或猩红热进行鉴别;大疱性表皮松解型药疹应与金葡萄性烫伤样皮肤综合征进行鉴别;生殖器部位的固定型药疹出现破溃时,应与生殖器疱疹、硬下疳等进行鉴别。
【预防】 药疹为医源性疾病,因此预防尤为重要。临床用药过程中必须注意:
(1)用药前应仔细询问药物过敏史,避免使用已知过敏药物或结构相似药物。
(2)应用青霉素、链霉素、血清制品、普鲁卡因等药物时应作皮试,皮试前还应备好急救药物,以应急需,皮试阳性者禁用该药。
(3)避免滥用药物,采取安全给药途径,对过敏体质者尽量选用致敏性较低的药物,尤应注意复方制剂中含有的已知过敏药物。
(4)注意药疹的早期症状,如突然出现瘙痒、红斑、发热等表现,应立即停用一切可疑药物并密切观察,已出现的表现应作妥善处理。
(5)将已知致敏药物记入患者病历首页或建立患者药物禁忌卡片,并嘱患者牢记,每次看病时应告知医师。
【治疗】 药疹确诊后首先应立即停用一切可疑药物,再根据不同类型进行处理。
1.轻型药疹 停用致敏药物后,皮损多迅速消退。可给予抗组胺剂、维生素C等,必要时给予中等剂量泼尼松(30~60mg/d),皮损消退后可逐渐减量直至停药。局部若以红斑、丘疹为主可外用炉甘石洗剂或糖皮质激素霜剂,以糜烂渗出为主可用0.1%雷夫奴尔、3%硼酸溶液或0.1%洗必泰溶液等湿敷。
2.重型药疹 原则为及时抢救、降低死亡率、减少并发症、缩短病程。
(1)及早足量使用糖皮质激素:是降低死亡率的前提。一般可给氢化可的松300~400mg/d静滴,或用地塞米松10~20mg/d,分2次静滴,尽量在24小时内均衡给药;糖皮质激素如足量,病情应在3~5天内控制,如未满意控制应加大剂量(增加原剂量的1/3~1/2);待皮损颜色转淡、无新发皮损、体温下降后可逐渐减量。
(2)防治继发感染:是降低死亡率的关键。应强调消毒隔离,抗生素并非常规预防感染的唯一手段;如有感染存在,选用抗生素时应注意避免使用易过敏药物(特别应注意交叉过敏或多价过敏),可结合细菌学检查结果选用过敏反应发生较少的抗生素(如红霉素、林可霉素等)。如抗生素治疗效果不佳应注意有无真菌感染的可能,如确诊应尽快加用抗真菌药物。
(3)加强支持疗法:可创造稳定的个体环境,同时改善患者的生存质量。由于高热、进食困难、创面大量渗出或皮肤大片剥脱等常导致低蛋白血症、水电解质紊乱,应及时加以纠正,必要时可输入新鲜血液、血浆或清蛋白以维持胶体渗透压,可有效减少渗出;若伴有肝脏损害,应加强保肝治疗。
(4)加强护理及外用药物治疗:是缩短病程、成功治疗的重要保障。对皮损面积广、糜烂渗出重者应注意保暖,可每天更换无菌被单,局部可用3%硼酸溶液或生理盐水湿敷,同时注意防止褥疮的发生。累及黏膜者应特别注意眼睛的护理,需定期冲洗以减少感染及防止球睑结膜粘连,闭眼困难者可用油纱布覆盖以防角膜长久暴露而损伤。
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