二甲双胍降糖效果不好时，加达格列净或格列美脲，哪个更好？

有数据显示，中国已成为糖尿病患者最多的国家，有1.1亿糖尿病患者，而且近年来糖尿病的患病率仍呈逐年递增趋势 , 其中 90% 为 2 型糖尿病 , 超重、肥胖患病率的增加是我国 2 型糖尿病流行的重要因素。长期高血糖会导致心脑血管疾病、心功能衰竭、肾功能衰竭等多种严重并发症。目前糖尿病虽然还不能治愈 , 但是通过 健康 教育、饮食控制、增加运动、药物治疗及血糖监测等综合管理，可以很好地把血糖控制在正常范围，让糖尿病患者像 健康 人一样正常工作、正常生活。

一、 二甲双胍：是2型糖尿病首选的一线降糖药

目前临床治疗2型糖尿病主要采用降糖药物来控制血糖。二甲双胍是全球范围内公认的2型糖尿病首选的一线口服降糖药物，适用于单纯控制饮食及运动无效的2型糖尿病,尤其是肥胖的2型糖尿病，受到国内外的糖尿病指南的推荐，并建议在没有禁忌症及能够耐受的情况下应一直保留在治疗方案中。但随着疾病的延长与进展，仅仅采用二甲双胍治疗，患者的血糖往往难以达标，因此需要与其他降糖药物联合使用。

二、当单用二甲双胍效果不佳时，可与二甲双胍联合使用的降糖药

可与 有二甲双胍联合使用的降糖药多种， 口服降糖药有 ：1、磺脲类促胰岛素分泌剂（如格列美脲、格列齐特等）、2、格列奈类促胰岛素分泌剂（瑞格列奈、那格列奈等）、3、二肽基肽酶 4(DDP-4) 抑制剂（西格列汀、沙格列汀等）、4、α-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、伏格列波糖等）、5、噻唑烷二酮类药（吡格列酮、罗格列酮等）；6、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂（达格列净、恩格列净、卡格列净）等等； 注射的降糖药 有：1、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（艾赛那肽、利那鲁肽等）、2、胰岛素；3胰岛素类似物等。

现在临床上，当2型糖尿病患者单用二甲双胍治疗效果不佳，需要两种药物联合控制血糖时，很多医生喜欢选择二甲双胍联合格列美脲或二甲双胍联合达格列净，因为这两种联合方案，降糖的效果都比较好，副作用相对也较小；那么二甲双胍联合格列美脲和二甲双胍联合达格列净，这两种联合方案相比，哪一个更好些呢？在临床工作中会被经常问到这个问题。

达格列净为一种新型口服降糖药，属于钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，于2014 年在美国上市，2017年在我国上市，被国家药品监督管理局批准用于：在控制饮食及运动无效的2 型糖尿病成人患者的血糖控制。其通过抑制肾脏近曲小管的钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2），减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖从尿液中的排出，从而降低血糖；这一类药物还包括恩格列净、卡格列净。此类药物的作用不依赖于胰岛β细胞功能，而是通过非胰岛素发挥作用，除降糖外，还可减重、降压、降尿酸，减少心血管不良事件的发生风险、保护肾脏、不易发生低血糖等诸多优点。其不良反应主要为泌尿生殖系统感染，酮症酸中毒较为罕见，且主要见于1型糖尿病患者 。国外已有多个指南推荐其为 2 型糖尿病治疗的一线 / 二线用药，也被多个心衰指南推荐用于心力衰竭患者的治疗。

四、格列美脲

格列美脲为第3代磺脲类口服降糖药，通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体结合，促进释放胰岛素分泌，抑制肝葡萄糖合成，发挥降低血糖的作用，另外还可促进胰岛素对靶细胞作用的增强，增强脂肪和肌肉对于胰岛素的敏感性等作用。服用方便、起效快且作用时间长 , 适用于控制饮食及运动效果不佳的2 型糖尿病。

五 、 二甲双胍+格列美脲和二甲双胍+达格列净两个降糖方案的比较

目前，很多学者和内分泌科医生都对口服二甲双胍降糖效果不佳的糖尿病患者，分别联合达格列净或格列美脲进行了研究，比较二甲双胍联合达格列净和二甲双胍联合格列美脲这两种方案的疗效，副作用的发生率，基本上都得出了相同的结论。

他们将单用二甲双胍降糖效果不佳的糖尿病患者分成两组：

第一组是格列美脲组 ：使用二甲双胍+格列美脲

二甲双胍0.5 g / 次 ， 3 次 /d，餐后立即服用格列美脲初始剂量1.0 mg/ 次 , 每天早餐前口服 1 次，根据血糖调整剂量 , 剂量范围 1.0~6.0 mg/d。连续治疗3个月；

第二组是达格列净组： 使用二甲双胍+达格列净

二甲双胍0.5 g / 次，3 次 /d，餐后立即服用；达格列净每日早餐前10 mg/ 次 , 1 次 /d，连续治疗3个月。

观察指标包括 ：糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2小时血糖、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、体重指数、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、、血糖波动幅度（MAGE）、C-反应蛋白（CRP）、不良反应。

两组 研究的比较结果：

1、两组患者治疗前后的血糖比较 ：两组患者的空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白 均较本组治疗前明显下降。说明二甲双胍单药疗效不佳的2型糖尿病患者加用达格列净或格列美脲均有确切的降糖效果，都能降低血糖。但达格列净组的疗效较格列美脲组更好。

2、两组患者治疗前后的血脂比较

与治疗前相比，两组患者的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均下降，而达格列净组明显低于格列美脲组，两组的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）都升高，达格列净组明显高于格列美脲组。

3两组患者治疗前后收缩压（SBP）、舒张压（DBP）比较 ：达格列净不仅可显著降低患者血糖水平,还可改善患者血压及体重水平。格列美脲组患者DBP、SBP水平较治疗前无明显变化；,达格列净组患者DBP、SBP水平均较治疗前有显著降低；

4、两组患者治疗前后体重指数（BMI）的比较： 格列美脲组患者BMI较治疗前明显升高，有的研究显示格列美脲组治疗前后的体重指数无明显变化；达格列净组患者体重指数较治疗前有显蓍降低；

5、 两组患者治疗前后的血糖波动幅度和氧化应激水平比较

两组患者的血糖波动幅度（MAGE）、C-反应蛋白（CRP）均低于治疗前，达格列净组明显低于格列美脲组；

6、 两组患者的不良事件比较 ：

达 格列净组低血糖发生率明显低于格列美脲组；治疗期间，两组患者均出现便秘、呕吐、低血糖、厌食等不良事件，但达格列净组患者的总发生率明显低于格列美脲组。

研究证明，达格列净可降低患者血压及体重，而格列美脲增加体重。这可能因磺脲类药物通过与胰岛β细胞受体结合刺激胰岛素分泌，促使机体增加更多葡萄糖的摄入，并加速合成脂肪及蛋白质，从而使患者体重增加。而SGLT-2抑制剂具有平衡体液、渗透利尿等作用,渗透利尿可产生热量消耗及体液流失,从而达到降压及减重的效果

研究显示，二甲双胍单药疗效不佳的2型糖尿病患者，加用达格列净或格列美脲均疗效确切，都能够很好地控制血糖、安全性也较好。但达格列净联合二甲双胍在降低空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白等方面作用更强，且对舒张压、收缩压均有显著下降,同时可减轻患者体重、有效降低患者血糖波动，抑制氧化应激和炎症反应，调节血脂水平、还可避免治疗时发生低血糖；也就是联合达格列净治疗效果更好，且不良反应发生率更低。

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市面上降糖药种类繁多，可分为如下类

促胰岛素分泌剂

促胰岛素分泌剂是备用一线降糖药，这类药物有磺脲类以及非磺脲类。主要通过促进胰岛素分泌而发挥作用，抑制ATP依赖性钾通道，使K+外流，β细胞去极化，Ca2+内流，诱发胰岛素分泌。此外，还可加强胰岛素与其受体结合，解除受体后胰岛素抵抗的作用，使胰岛素作用加强。

磺脲类促泌剂

（一）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁、迪沙、依吡达、优哒灵）：为第二代磺酰脲类药，起效快，药效在人体可持续6-8小时，对降低餐后高血糖特别有效；由于其代谢产物无活性，且排泄较快，因此较格列本脲较少引起低血糖反应，适合老年患者使用。

（二）格列齐特（达美康）：为第二代磺酰脲类药，其药效比第一代甲苯磺丁脲强10倍以上；此外，它还有抑制血小板粘附、聚集作用，可有效防止微血栓形成，从而可预防2型糖尿病的微血管病变。适用于成年型2型糖尿病、2型糖尿病伴肥胖症或伴血管病变者。老年人及肾功能减退者慎用。

（三）格列本脲（优降糖）：为第二代磺酰脲类药，它在所有磺酰脲类药中降糖作用最强，为甲苯磺丁脲的200-500倍，其作用可持续24小时。可用于轻、中度非胰岛素依赖型2型糖尿病，但易发生低血糖反应，老人和肾功能不全者应慎用。

（四）格列波脲（克糖利）：较第一代甲苯磺丁脲强20倍，与格列本脲相比更易吸收、较少发生低血糖；其作用可持续24小时。可用于非胰岛素依赖型2型糖尿病。

（五）格列美脲（亚莫利）：为第三代口服磺酰脲类药，其作用机制同其它磺酰脲类药，但能通过与胰岛素无关的途径增加心脏葡萄糖的摄取，比其他口服降糖药更少影响心血管系统；其体内半衰期可长达 9小时，只需每日口服1次。适用于非胰岛素依赖型2型糖尿病。

（六）格列喹酮（糖适平等）：第二代口服磺脲类降糖药，为高活性亲胰岛β细胞剂，与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，可诱导产生适量胰岛素，以降低血糖浓度。口服本品2~2.5小时后达最高血药浓度，很快即被完全吸收。血浆半衰期为1.5小时，代谢完全，其代谢产物不具有降血糖作用，代谢产物绝大部分经胆道消化系统排泄。适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度非胰岛素依赖型2型糖尿病，且病人胰岛B细胞有一定的分泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。

以上为目前常用的磺脲类降糖药，其降糖强度从强至弱的次序为：格列本脲>格列吡嗪>格列喹酮>格列齐特。

非磺脲类苯茴酸类衍生物促泌剂

可直接改善胰岛素早相分泌缺陷，对降低餐后血糖有着独特的优势。研究发现，瑞格列奈治疗组的胰岛素分泌可恢复至健康对照组水平。瑞格列奈还可以恢复胰岛素脉冲式分泌，并在一定程度上改善胰岛素敏感性。常用药物有瑞格列奈、那格列奈。瑞格列奈（诺和龙）：该药不引起严重的低血糖、不引起肝脏损害，有中度肝脏及肾脏损害的患者对该药也有很好的耐受性，药物相互作用较少，适用于餐后血糖的控制。

二甲双胍类

盐酸二甲双胍是首选一线降糖药，本类药物不刺激胰岛β细胞，对正常人几乎无作用，而对2型糖尿病人降血糖作用明显。它不影响胰岛素分泌，主要通过促进外周组织摄取葡萄糖、抑制葡萄糖异生、降低肝糖原输出、延迟葡萄糖在肠道吸收，由此达到降低血糖的作用。常用药物有二甲双胍。二甲双胍（格华止，美迪康）：其降糖作用较苯乙双胍弱，但毒性较小，对正常人无降糖作用；与磺酰脲类药比较，本品不刺激胰岛素分泌，因而很少引起低血糖；此外，本品具有增加胰岛素受体、减低胰岛素抵抗的作用，还有改善脂肪代谢及纤维蛋白溶解、减轻血小板聚集作用，有利于缓解心血管并发症的发生与发展，是儿童、超重和肥胖型2型糖尿病的首选药物。主要用于肥胖或超重的2型糖尿病患者，也可用于1型糖尿病患者，可减少胰岛素用量，也可用于对胰岛素抵抗综合征的治疗；由于它对胃肠道的反应大，应于进餐中或餐后服用。肾功能损害患者禁用。

α-糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂是备用一线降糖药，本类药物竞争性抑制麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶，阻断1，4—糖苷键水解，延缓淀粉、蔗糖及麦芽糖在小肠分解为葡萄糖，降低餐后血糖。其常用药物有：糖-100、阿卡波糖、伏格列波糖。

（一）糖-100：主要成分BTD-1是调节饭后血糖急速增加的大豆发酵提取物，利用枯草芽孢杆菌MORI利用脱脂豆粕生产的。枯草芽孢杆菌MORI产生的1-脱氧野尻霉素（DNJ)对小肠绒毛里面的α-葡萄糖苷酶有很好的抑制活性。

（二）阿卡波糖（拜唐苹）：单独使用不引起低血糖，也不影响体重；可与其它类口服降糖药及胰岛素合用。可用于各型糖尿病，以改善2型糖尿病病人餐后血糖，亦可用于对其它口服降糖药药效不明显的患者。

（三）伏格列波糖（倍欣）：为新一代α糖苷酶抑制剂。该药对小肠黏膜的α—葡萄苷酶（麦芽糖酶、异麦芽糖酶、苷糖酶）的抑制作用比阿卡波糖强，对来源于胰腺的α—淀粉酶的抑制作用弱。可作为2型糖尿病的首选药，也可与其它类口服降糖药及胰岛素合用

胰岛素增敏剂

本类药物通过提高靶组织对胰岛素的敏感性，提高利用胰岛素的能力，改善糖代谢及脂质代谢，能有限降低空腹及餐后血糖。单独使用不引起低血糖，常与其它类口服降糖药合用，能产生明显的协同作用。其常用药物有罗格列酮、吡格列酮。

（一）罗格列酮（文迪雅）：新型胰岛素增敏剂，对于因胰岛素缺乏引起的1型糖尿病患者和胰岛素分泌量极少的2型糖尿病无效。老年患者及肾功能损害者服用时无需调整剂量。贫血、浮肿、心功能不全患者慎用，肝功能不全患者不适用。作为常用的降糖药，文迪雅由于存在引发心血管疾病风险，英国葛兰素史克公司已停止了该药在中国的推广工作，专家建议酌情慎用。

（二）吡格列酮：噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。适用于2型糖尿病（或非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM）。在临床对照试验中，吡格列酮与磺酰脲、二甲双胍或胰岛素合用，能提高疗效。同时随着同类药罗格列酮（文迪雅）在全球的使用受到限制或者禁止，吡格列酮的市场将有所扩大。

二肽基肽酶-4

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，自2006年10月以来在全球80多个国家获得批准，2010年在中国上市。它提高一种被称为“肠促胰岛激素”GLP-1的生理机制减少GLP-1在人体内的失活，通过影响胰腺中的β细胞和α细胞来调节葡萄糖水平。目前二肽基肽酶已有多个产品上市，如西格列汀，沙格列汀，维格列汀。

GLP-1受体激动剂

胰高血糖素多肽，GLP-1受体激动剂是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP两种主要的肠促胰素。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖性的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖分泌、延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。具有减轻体重作用，并且可能在降低血压等方面有较好的前景。GLP-1的存在是β细胞再生的重要条件。2004年发现，使用GLP-1后，β细胞再生增强而凋亡受抑制，并促进了胰管干细胞向β细胞分化。GLP-1类似物被称为β细胞的分化因子（使新生增加）、生长因子（使复制增强）和生存因子（使生存时间延长、凋亡减少）。2005年FDA批准皮下制剂使用，如艾塞那肽，利拉鲁肽，适用于二甲双胍、磺酰脲类等联合应用不能充分控制血糖的2型糖尿病人。

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