赫赛汀的临床试验

乳腺癌 乳腺癌辅助治疗 通过对2项随机、开放，总共包括 3752 名患者的临床试验[NSAPB B31 和 NCCTGN9831]的合并分析，对曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗 HER2 过度表达的乳腺癌患者的疗效和安全性进行了研究；此外，还在一项共入组 3386 例患者的随机、开放临床试验（HERA (BO16348)）中对曲妥珠单抗辅助治疗的疗效和安全性进行了研究。 临床试验 NSAPB B31 和 NCCTG N9831 中，乳腺肿瘤标本必须表现出 HER2 过度表达（IHC 检测示 3＋）或基因扩增（FISH 检测为阳性）。HER2 检查在随机分组前由中心实验室确认（NCCTG N9831）或被要求在参考实验室完成（NSAPB B31）。有症状的、有异常 心电图、放射学或左室射血分数表现的活动性心脏病史患者或不能控制的高血压（舒张压]100mmHg 或收缩压]200mmHg）患者不能入组。 患者随机（1：1）接受多柔比星和环磷酰胺后序贯紫杉醇（AC紫杉醇）或紫杉醇加曲妥珠单抗（AC紫杉醇+ 曲妥珠单抗）治疗。在2 个研究中，患者接受了 4 个 21 天疗程22的多柔比星60 mg/m加环磷酰胺 600 mg/m的治疗。在 NSAPB B31 中，紫杉醇每周（822mg/m）或每3周（175mg/m ）给药一次，为期12周；在 NCCTG N9831中，紫杉醇按每周方案给药。曲妥珠单抗以4mg/kg 的初始负荷剂量在紫杉醇起始治疗当日给药，之后每周以 2mg/kg 的维持剂量给药，连续52周。出现充血性心力衰竭或持续性/复发性左室射血分数下降时，应永久性中止曲妥珠单抗的治疗（参见用法用量）。如果给予放射治疗，一般应在完成化疗后开始。ER 阳性和/或 PR 阳性的患者可接受激素治疗。联合疗效分析的主要终点是无病生存期（DFS），定义为从随机分组到出现复发、对侧乳腺癌、第二原发肿瘤或死亡的时间。 总共有 3752 位患者进行了有效性分析。数据来自于 NSAPB B31的两组和NCCTG N9831三个研究组中的两组。这些患者平均年龄为 49 岁（范围 22～80 岁，6 ％]65 岁），84 ％为白种人、7％为黑人、4 ％为西班牙人和4 ％亚洲/太平洋岛屿居民。疾病特征包括 90％组织学浸润性导管癌、38 ％为T1、91 ％淋巴结受累、27 ％中度和66 ％高度分级肿瘤，53 ％ER 阳性和/或 PR 阳性肿瘤。53 ％的患者在随机分组时接受每周一次的紫杉醇治疗，其余患者接受每三周一次的紫杉醇治疗计划。 在 HERA (BO16348)中：乳腺癌标本经中心实验室检测需显示 HER2基因过表达（IHC3+）或扩增（FISH）。淋巴结阴性患者的乳腺癌分期必须处于≥ T1c 期才能入选。充血性心力衰竭或 LVEF[55%、顽固性心律失常、需药物治疗的心绞痛、临床显著的心瓣膜病、 ECG 显示透壁性心梗，高血压控制不佳(收缩压 ] 180 mm Hg 或舒张压] 100 mm Hg等这些患者不适合参与此研究。 该研究中，完成根治手术且至少接受了4个周期化疗的患者按 1:1 比例随机分组；不再接受其他治疗(n = 1693)或接受 1 年的曲妥珠单抗治疗(n = 1693)。接受乳腺癌局部病灶切除术的患者也已结束了放疗。ER 阳性和/或 PgR 阳性乳腺癌患者在研究者的指导下接受激素辅助治疗。曲妥珠单抗给药方案为：8 mg/kg初始负荷剂量后接着每3周一次6 mg/kg维持量，总疗程52周。主要研究终点与 NSAPB B31和NCCTG N9831 相同，为无病生存期。该研究两治疗组的3386 例随机入组患者中：中位年龄49岁（范围：21～80 岁），83%的患者为高加索人，13%的患者为亚洲人。这些患者的乳腺癌特点：94%的患者为浸润性导管癌，50%的患者ER阳性和/或PgR阳性，57%的患者淋巴结阳性，32%的患者淋巴结阴性，11%的患者因既往接受了新辅助化疗而无法确定淋巴结状态。96%(1055/1098 例)的淋巴结阴性患者存在高危因素：在这1098例淋巴结阴性患者中，有49%（543 例）的患者 ER 阴性 且 PgR 阴性，47% (512) 的患者 ER 阳性和/或PgR阳性且至少存在一个下述高危因素：肿瘤直径大于 2 cm、病理分级 2～3 级、或年龄[ 35岁。随机分组前，有 94%的患者已接受含蒽环类抗生素的化疗。 NSAPB B31和NCCTG N9831 DFS合并分析结果（见图3）以及NSAPB B31和NCCTG N9831 与 HERA (BO16348)的 DFS 分析结果见表 10。在 NSAPB B31 和 NCCTG N9831中，下述各亚组患者人数少，无法确定这些亚组患者的疗效是否与总人群有差异：即无淋巴结转移亚组患者、肿瘤病理分级低亚组患者、特殊种族/人种（黑人、西班牙人、亚洲/太平洋岛屿）亚组患者。在 HERA (BO16348)中，下述各亚组患者人数少，无法确定这些亚组患者的疗效是否与总人群有差异：即肿瘤病理分级低亚组患者、特殊种族/人种（黑人、西班牙人、亚洲/太平洋岛屿）亚组患者，或年龄大于65岁亚组患者。 表10曲妥珠单抗乳腺癌辅助治疗后的疗效结果（NSAPB B31，NCCTG N9831 和 HERA） 在 NCCTG N9831 和 HERA (BO16348)（中心实验室检查数据可得）的患者中，探索性分析了HER2过表达或基因扩增对 DFS的影响。分析结果见表 11。NCCTG N9831 中：仅 IHC 3+/FISH+亚组事件较多，占有数据患者人数的 81% 。由于其它亚组事件较少，无法就疗效作出确切结论。在HERA(BO16348)中：有足够事件可以证明：IHC 3+/FISH 未知和FISH +/IHC 未知对DFS有显著影响。 HERA(BO16348) 中包括来自中国的 122 例患者（观察组 54 例和曲妥珠单抗 1 年治疗组 68 例）。122 例中国患者平均年龄 46 岁（26～67 岁）。绝大多数患者（92% ）原发肿瘤病理类型为浸润性导管癌。50%的患者为淋巴结阳性，淋巴结阴性患者占 40% ，还有 10%的患者由于接受了新辅助化疗而无法评估淋巴结状况。雌激素受体阳性患者占 41% 。91% 的患者辅助治疗中接受过蒽环类药物，26% 的患者接受了蒽环类联合紫杉类药物辅助治疗。 在 HERA (BO16348)进行 DFS 分析时，中国患者中观察组和曲妥珠单抗 1 年治疗组的 2 年无病生存率分别为 814%和 929%，曲妥珠单抗 1 年治疗降低患者疾病复发转移或死亡风险(HR 029, 95% CI 008-108, p=00489) 。中国患者接受曲妥珠单抗辅助治疗后的临床获益趋势与 HERA (BO16348)总体疗效一致。见表 12。 转移性乳腺癌 在一项随机对照、联合化疗的临床试验(H0648g，n=469)和一项开放的单药临床试验（H0649g，n=222）中，对曲妥珠单抗联合化疗应用于转移性乳腺癌的安全性和有效性进行了研究。2个试验均针对 HER2 蛋白过度表达的转移性乳腺癌患者。中心实验室免疫组化评估肿瘤组织 2 或 3 级过度表达 HER2 蛋白（分为 0～3 级）的患者符合入组条件。 转移性乳腺癌的一线治疗（H0648g） H0648g 为一项随机、开放的多中心临床试验，在 469 位未接受化疗的转移性乳腺癌妇女中进行。肿瘤标本经 IHC 检测（临床研究检测，CTA），按 0、1+、2+、3+评分,3+表示最强阳性。只有2+或 3+阳性的肿瘤符合条件（大约占筛查者 33 ％）。患者随机接受单一化疗或联合曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗给予首剂负荷剂量 4mg/kg静脉输注，之后每周 2mg/kg维持剂量治疗。对于在辅助治疗中曾接受蒽环类药物治疗的患者，化疗采用紫杉醇（175mg/m[sup]2[/sup]，静脉输注至少3小时，21 天为1疗程，至少6个疗程）；其他患者化疗采用蒽环类药物加环磷酰胺（AC：多柔比星60 mg/m[sup]2[/sup]或表柔比星75mg/m[sup]2[/sup]＋环磷酰胺600 mg/m[sup]2[/sup]，21天为1疗程，6个疗程）。在此试验中，65 ％随机分组接受单一化疗的患者在疾病进展时接受曲妥珠单抗治疗，作为独立的扩展研究一部分。 根据独立审查委员会的结论，与仅接受化疗的患者相比，随机接受曲妥珠单抗和化疗的患者中位疾病进展时间显著延长，总缓解率（ORR）提高，中位缓解持续时间延长。随机接受曲妥珠单抗和化疗的患者中位生存期亦较长（见表 13）。这些治疗效果既见于接受曲妥珠单抗加紫杉醇患者，也见于接受曲妥珠单抗加 AC 患者，但是在联合紫杉醇组效果较好。 表13 H0648g:转移性乳腺癌的一线治疗效果 H0648g的数据显示，临床疗效受益主要限于 HER2 蛋白过度表达水平最高（3＋）的患者（见表 14）。 在一项多中心、开放的单组临床试验（H0649g）中对 HER2 过度表达的转移性乳腺癌患者进行了曲妥珠单抗的单药试验，这些患者先前针对转移性疾病接受过 1 或 2 次化疗。入选222位患者，66 ％的患者先前接受过辅助化疗，68 ％患者先前接受过 2 种化疗方案治疗转移疾病，25 ％患者接受了预先清髓、造血重建治疗。患者接受曲妥珠单抗首剂负荷剂量4mg/kg 静脉输注，随后每周一次 2mg/kg 维持剂量静脉输注治疗。 由独立的评价委员会评估，ORR（完全缓解＋部分缓解）为 14％，其中完全缓解率为 2 ％，部分缓解率为 12％。完全缓解仅见于肿瘤转移限于皮肤和淋巴结的患者。肿瘤检测为 CTA 3+的患者整体缓解率为18％，检测为CTA 2+的患者缓解率为6％。 转移性胃癌 在一项随机(1:1)、对照、开放的多中心 III 期临床试验（ToGA 试验）中比较了曲妥珠单抗联合卡培他滨或 5-FU 和顺铂治疗 HER2 过度表达的转移性胃癌患者的安全有效性。参加该试验的患者为此前未接受过治疗的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。主要的终点指标为总生存期。总共入组 594 例患者，从亚洲国家入组 314 例（53% ）。在计划的第二次中期分析时结果具有统计义的改善，提前终止研究。分析时共 351 例随机入组的患者死亡：对照 184 例患者（622% ），试验组 167 例患者（560% ）。多数死亡病例与患者的癌症疾病有关。 按照以下参数进行随机化分层：疾病程度（转移与局部晚期）、原发部位（胃 vs胃食管交界）、可测量肿瘤病灶（是vs否）、ECOG 体力状况（0、1 vs 2）和氟尿嘧啶（卡培他滨 vs 5-氟尿嘧啶）。所有患者均为 HER2 基因扩增（FISH+）或 HER2 过表达（IHC 3+），还要求患者具有适当的心脏功能（如 LVEF ] 50%）。 在包含有曲妥珠单抗的治疗组中，以静脉滴注给予曲妥珠单抗，起始剂量 8 mg/kg，后续剂量6mg/kg，每 3 周一次，直至出现疾病进展。在两个研究组中，从第 1 天开始， 将顺铂以80mg/m2 剂量进行 IV 给药，滴注 2 小时，每 3 周一次，共6个周期。在两个研究组中，将卡培他滨以1000mg/m[sup]2[/sup]剂量进行口服给药，每日两次（总日剂量2000mg/m2），治疗 14 天，每个周期 21天，共 6个周期。另外一种替代治疗方法是，从第 1天至第 5 天，连续静脉滴注（CIV ）5-氟尿嘧啶 800 mg/m2/天剂量，每 3 周一次，共6个周期。 研究人群中位年龄 60 岁（范围：21～83 岁）；76%为男性；53%为亚洲人，38%为高加索人，5%为西班牙人，5%为其它种族/人种；91%的 ECOG PS为 0 或 1；82%患原发性胃癌，18%患原发性胃食管交界腺癌。在这些患者中，23%接受过胃切除手术，7%接受过新辅助疗法和/或辅助疗法，2%接受过放射疗法。 采用非分层 log-rank 检验法分析主要终点指标（OS ），基于351 死亡病例的最终 OS分析结果具有统计学意义（名义显著性水平 00193 ），在最终分析一年之后，实施了OS更新分析。有关最终分析和更新分析的有效性结果总结，请见表15和图 4。 在该患者人群中基于 HER2 基因扩增（FISH）和蛋白过表达（IHC）检测结果实施的OS探索性分析总结，请见表 16。 a 本探索性亚组分析中，剔除了 FC 组中两例 FISH+ （但IHC 状况不详）的患者。 b 本探索性亚组分析中，剔除了含有曲妥珠单抗药物治疗组中 5 例 FISH+（但IHC 状况不详）的患者。 c 包括了化疗组 6 例、曲妥珠单抗组 10 例 FISH-、IHC3+患者，化疗组 8 例、曲妥珠单抗组 8例FISH 状况不详的 IHC 3+患者。中国亚组患者的有效性结果（临床截止日期2009年 1月 7日） 中国有15家研究中心参与了该研究，有 614例患者接受了 HER2 筛选，HER2 阳性率为 227 ％。 在 HER2 阳性的中国患者中85 例符合了入选标准进入本研究。曲妥珠单抗组36例，化疗组49例。但两个治疗组的患者人口统计学特征、疾病特征、以及随机化分层因素（疾病范围、原发疾病部位、可测量性、ECOG 体力状况和化疗情况）均平衡良好。 约95％的患者具有转移疾病，主要原发部位在胃部（约80％）。约80％的患者 ECOG体力状况为 0～1，除1例患者外的所有患者都接受了卡培他滨治疗。 结果显示，与单独化疗相比，化疗方案 （氟尿嘧啶和顺铂）中增加曲妥珠单抗治疗 HER2阳性转移性胃癌中国患者，总生存期得到改善（中位生存期126个月vs 97 个月)，FP＋H组的死亡风险较FP组降低了28%（HR 072; 95% CI [040～129])，与ToGA 试验总体人群报告的结果保持了一致 （中位生存期138 个月 vs 111 个月，HR 074; 95% CI [060～091]）（表17）。 表17 总生存期总结（FAS） 总生存期的 Kaplan-Meier曲线如图5所示，两条曲线在4个月后的观察期基本保持了分离状态。 图5 中国亚组患者的总生存期的 Kaplan-Meier 曲线（FAS） 所有其他次要疗效终点（如无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP ）、缓解率、临床获益率和缓解持续时间）均得到了改善，也显示出与总人群分析结果一致的趋势（表18）。 HER2表达是曲妥珠单抗治疗的靶点，中国亚组患者中 HER2 过度表达的患者分别为FP组34例，FP+H 组 28 例。HER2 过度表达定义为 IHC 2+/FISH+和 IHC 3+。一项探索性分析发现，HER2 过度表达患者中 FP＋H 组和 FP 组的中位生存期分别为 16个月和 97个月（HR 055；95％CI [026;118] ）。这一结果提示，HER2过度表达患者接受曲妥珠单抗治疗可能会获得更多的临床受益。在 TOGA 试验的总分析报告中也阐述了相似的结果。

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