凯美纳的不良反应_备孕

埃克替尼的安全性评估主要基于支持注册的Ⅲ期临床试验（ICOGEN）以及上市后Ⅳ期临床试验收集的安全性信息。总体上，埃克替尼耐受性良好。Ⅲ期临床试验ICOGEN研究是在既往接受过一个或两个化疗后失败的局部晚期（ⅢB或Ⅳ期）或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的随机、双盲、对照、多中心研究。399例受试者按1：1随机接受了盐酸埃克替尼片125mg每天三次或ICOGEN吉非替尼250mg每天一次给药。最常报告的不良反应为皮疹（40.0%）、腹泻（18.5%）和转氨酶升高（8.0%），绝大多数为Ⅰ-Ⅱ级，一般见于服药后1-3周内，通常是可逆性的，无需特殊处理，可自行消失。表1列出了在试验中报道的常见不良反应及其严重程度。

另外一项单臂、多中心、Ⅲ期扩展研究（BD-IC-IV01），其研究人群、给药方案等均与ICOGEN研究中埃克替尼组相同。共127例患者进入安全性分析集，总体不良反应发生率为48.8%，最常见的不良反应为皮疹（26.0%）、转氨酶升高（14.2%）和腹泻（11.8%），与ICOGEN研究结果一致。上市后Ⅳ期临床试验该试验为多中心、单臂、开放性Ⅳ期临床观察研究，以安全性观察为主要目的。2011年8月正式启动，截至2013年10月28日，共收集6673例可评价患者的安全性信息。总体不良反应发生率为31.0%，非常常见的不良反应为皮疹，发生率为17.0%，常见不良反应为腹泻，发生率为8.3%；均以轻度为主；Ⅲ度不良反应发生率为0.5%，未见Ⅳ度不良反应，共有19例患者因不能耐受毒副反应停药。

上市后Ⅳ期研究中共收集到219例EGFR突变患者一线使用埃克替尼治疗的安全性数据，不良反应发生率为46.6%，最常见的不良反应为皮疹（25.6%），腹泻（9.1%），转氨酶升高（3.2%）。不良反应以轻中度为主，Ⅲ度及以上不良反应少见。与总体人群相似。所有临床研究以下是所有临床研究中在接受埃克替尼125mg单药治疗的患者中观察到的不良反应。根据以下的术语对不良反应的发生率进行分级：非常常见（≥1/10〕；常见（≥1/100,<1/10）；少见（≥1/1,000,<1/100）；罕见（≥1/10,000,<1/1000）；非常罕见（<1/10,000），包括个例报告。这些研究中非常常见的不良反应见表1，其他频率的不良反应分类总结如下。消化系统异常常见不良反应：包括食欲不振、呕吐和腹痛；少见不良反应：便秘、口腔黏膜炎、大便干燥、黑便、口干、口腔红肿、呕血、胃溃疡和胃胀。罕见不良反应：溃疡性口炎。肾功能异常少见不良反应：尿蛋白升高、蛋白尿、肌酉干升高、尿白细胞升高、尿常规异常、尿素氮升高、排尿疼痛、肾功能损害。肝功能异常少见不良反应：胆红素升高和谷氨酰转肽酶（GGT）升高。呼吸道、胸部异常少见不良反应：咳嗽、鼻腔干燥、鼻衂、呼吸困难、咯血、上呼吸道感染、鼻内黄痂、肺部感染、咳痰、流涕、声音撕哑、胸部不适、胸腔积液、间质性肺病（ILD）。皮肤和皮下组织异常少见不良反应：甲沟炎、皮肤瘙痒、皮肤干燥、脱皮、手足综合症、指甲改变、皮肤皲裂、脱发、皮肤反应、痤疮、面部危险三角区感染、皮肤水泡、四肢皲裂和色素沉着。眼疾罕见不良反应：眼痛和干眼病。血液系统异常少见不良反应：白细胞下降、中性粒细胞减少、血红蛋白下降、血小板降低、红细胞下降、贫血、舌部游血。罕见不良反应：白细胞増多。神经系统罕见不良反应：失神和嗜睡。实验室检查异常少见不良反应：低钠血症和血糖升高。其他少见不良反应：疼痛、乏力（Ⅰ-Ⅲ级）、发热、头晕、胸闷、过敏、四肢麻木、头痛、味觉改变、下肢水肿、心包积液、心悸、牙齿脱落、肢端肿胀、阳痿，低血压和指端麻木。间质性肺炎（ILD）ILD是EGFR-TKI类药物治疗中少见但严重的不良反应。在埃克替尼的I期临床研究中出现2例疑似ILD患者，其中1例进行了进一步病理检查后，排除了ILD并确认为疾病进展，与研究药物无关；另一例因未获得病理检查结果，所以尚无法排除。Ⅲ期试验（ICOGEN）中在埃克替尼和吉非替尼组均未出现ILD的患者；单臂Ⅲ期研究中出现1例间质性肺炎，患者停药1月后死亡；上市后Ⅳ期研究中共报告3例间质性肺炎（ILD），停药并予激素积极治疗后2例好转，1例患者停药5月后死亡。所有ILD患者既往均接受过至少4个周期化疗，经CT确诊，最短在给药后1周出现，最长在给药后4个月出现。

有靶打靶，无靶免疫。

《EGFR突变阳性的靶向药》

一代：吉非替尼（易瑞沙）、埃克替尼（凯美纳）、厄洛替尼（特罗凯）等

主要的副作用：腹泻、便秘、皮肤反应。

腹泻：每天大便次数增加低于6次的患者，可以进行药物止泄，常用的止泻药有泄特灵和易蒙停等。而对于每天大便次数增加7次及以上的患者，应该寻求医生的帮助。

便秘：轻度便秘，可以采用饮食管理，如多喝水，多吃一些红薯、西瓜、香蕉等纤维含量高的食物，早上喝杯温开水，有助于排便。对于较为严重的便秘，可以采用开塞露、或者可以在睡前服用杜密克等药物治疗。

皮疹：轻微的皮疹，可局部使用1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素软膏，皮肤干燥伴瘙痒者，可用薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部，另外，也可以全身涂抹不含酒精的润肤乳进行预防，并减少日晒时间，采用物理防晒减少皮肤刺激。而对于能影响日常生活的严重皮疹，应该及时询问医生，能否减量或者推迟治疗。

少见的不良反应：间质性肺炎、肝脏毒性、眼部症状等副作用，虽然发病率较低但是较为危险。

间质性肺炎：主要发生于服用期间，首先应该停药，接受吸氧等支持治疗的同时，进行糖皮质激素治疗：甲强龙起始剂量通常为120-320 mg/d（2-5 mg/kg/d），分2-4次静脉给药，3-7天；重症者需采用激素冲击疗法：予以甲强龙1000-2000 mg/d（20-30 mg/kg），分2-4次静脉给药，3天后减量。获得疗效后，甲强龙逐步减量，通常每3日减少40 mg/d，减量至40-80 mg/d后改为甲强龙片剂32-40 mg/d或强的松40-60 mg/d（1mg/kg/d）口服，3-4周后口服激素逐步减量，通常是每月减5mg/d，低剂量维持至少一年以上。

肝脏毒性：吉非替尼、厄洛替尼等靶向药服用期间有报道，用药前，明确告知医生自身的肝肾功能状况，在医生指导下合理选择药物；用药期间应密切监测自身的肝功能：应于用药后的第一个月内每两周做一次肝肾功能检测，第二个月及以后则可以每个月做一次肝肾功能的检测；出现左肋骨下缘或则肝区不适时，或发现自己出现皮肤黄染等症状时，应该及时到医院进行检查治疗。同时也可以在医生的指导下使用一些保肝药、糖皮质激素等等。

视力障碍：如出现视力障碍的情况时，可以先进行自我检查，可在光线较暗的环境中，检查自己的视力如何，若发现视力障碍加重，就需考虑进行眼科检查了。同时在这段时间内避免开车，操作仪器时也要谨慎小心，直到症状好转为止。

二代EGFR突变靶向药：

阿法替尼（吉泰瑞）：其主要的副作用也是腹泻、皮肤相关不良反应、间质性肺炎等等。处理策略也和上面的类似。对于服用阿法替尼的患者来讲，还应注意以下几点：不应与食物同服，应当在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用；阿法替尼含有乳糖，对于患有罕见遗传性半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者应采用其他靶向药物；一般推荐剂量为40mg，如果耐受性较差，可使用30mg作为推荐剂量。

达可替尼（多泽润）：腹泻（87%）、皮疹（69%）、甲沟炎（64%）、口腔黏膜炎（45%）等。

口腔黏膜炎：中度的患者可以采用药物治疗。如，以每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次，每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50 mg，一般靶向药无需减量。而对于较为严重的患者，应该在医生的指导下停药2-4周，每日2-3次氟倍他索软膏。每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50mg。降至2级可继续用药，如无改善，则在医生的指导下停药或者换药。

甲沟炎：方法一：头孢粉调浆敷于患处，有脓的话需先排脓，剪除嵌入甲片后再用酒精消毒，涂血石脂软膏，再把把手指放在碘伏里泡一泡；方法二：每天用医用酒精给大脚趾甲周围消毒，再用碘酒消毒，然后将紫药水滴至化脓处，最后用医用纱布包住大脚趾。预防甲沟炎需要彻底修剪指甲，不让其长到肉中。

三代EGFR突变靶向药：

奥希替尼（泰瑞莎）主要不良反应：腹泻（58%）、皮肤干燥（32%）等

腹泻：同一代靶向药处理策略

皮肤干燥：可以在干燥处涂抹润肤膏、凡士林、扶他林等保湿的护肤品，同时应该注意避免冷水、香皂等刺激性物品触碰皮肤，多喝水。对于已经出现裂口或伤口的患者来说，还要保证伤口处的洁净，避免出现感染。

阿美替尼（阿美乐）其主要的不良反应有：血肌酸磷酸激酶升高（18.9%）和上呼吸道感染（16.4%）

血肌酸磷酸激酶升高（CPK）：阿美替尼导致的CPK的身高主要表现为无临床症状的生化指标的改变，属于可逆可管理的不良反应，在医生的指导下合理治疗，一般不会造成太大影响。

上呼吸道感染：对于较为轻微的上呼吸道感染，可以口服抗生素等进行抗菌消炎治疗，而对于较为严重的上呼吸道感染，应该在医生的指导下进行合理治疗，必要时可减量或停药。

《ALK突变的靶向药》

一代：克唑替尼（赛可瑞）常见的不良反应有：视力障碍、肝损伤。处理方案同EGFR药物。

需要注意的是，服用克唑替尼的患者，应该在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次肝功能，而出现肝损害患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。

二代：阿来替尼（安圣莎）