作者：中山大学肿瘤防治中心 蒋莉医生
肺癌是严重威胁着人类 健康 的一大杀手，肺癌的发病率和死亡率是所有癌症中最高的。据美国癌症学会《2018年全球癌症统计数据》报告显示，全球每年肺癌新发病例中有35.8%在中国，高达65.3万例。且每年大约有140万人死于肺癌，其中中国死于肺癌的每年约有60万人。
按组织病理学分型，肺癌主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占绝大比例（80%~85%）。大部分肺癌患者确诊时已处于中晚期，手术切除和放化疗等传统治疗的效果都不尽如人意。靶向治疗打破了这一僵局，在过去十余年间不断取得突破性进展，使得晚期肺癌患者生存期不断延长。
什么是靶向治疗？
靶向治疗类似我们的射击运动，就像子弹瞄准靶点一样，药物瞄准癌细胞，精准结合癌细胞特定的变异基因，从而发挥其药效，实时实施“爆破”，精准杀灭肿瘤细胞，避免损伤机体正常细胞。2019年，NCCN（美国国立综合癌症网络）指南建议非小细胞肺癌患者应进EGFR，ALK，ROS1，c-MET，BRAF，和NTRK等靶向治疗相关基因的检测。针对这些特定突变位点的靶向药物及个体化治疗，也逐渐进入临床，改变了晚期非小细胞肺癌的治疗策略。
靶向治疗的优缺点有哪些？
靶向治疗的优点：①精准治疗，疗效显著；②降低对正常细胞的杀伤作用；③毒性明显小于化疗；④大部分靶向药物口服给药，使用方便；⑤可应用于不愿化疗或不适合化疗的患者。
靶向治疗的缺点：①价格较贵，目前大部分靶向药物进入医保，也有慈善援助项目，价格问题已大大改善；②有一定副作用，最常见的不良反应为皮疹、腹泻、口腔溃疡等，少数有严重不良反应如间质性肺炎，但相对于放化疗，大部分靶向药物的副作用依然相对较小；③不是每个人的适用靶向治疗，使用前需进行基因检测，医生指导下使用相应的靶向药，不能盲目试药；④有耐药性，靶向药物使用一定时间会产生耐药，肿瘤出现进展，这时需在医生指导下升级靶向药物或者更换治疗方案。
适合使用靶向治疗的人群有多少？
大多数驱动基因阳性的患者为肺腺癌，肺腺癌发生率占所有肺癌的40%左右。而这部分患者中EGFR基因阳性率为10-50%，ALK基因阳性率为5%，ROS1基因阳性率为1-2%，BRAF基因阳性率为1-2%，MET基因阳性率为3%。也就是说，我们最经典的EGFR基因突变在全部肺癌人群最多只占25%左右。ALK基因阳性的人群更是少之又少。
靶向治疗给我们带来怎样的奇迹？
ALK基因阳性的患者更可称为“幸运儿”。第二代ALK抑制剂在临床试验中显示出了对比第一代ALK抑制剂显著的疗效优势。更超乎想象的是，第二代ALK抑制剂可以为晚期ALK阳性的患者带来超过3年的中位无进展生存期，总生存甚至可达到4-5年，这是其他类型晚期肺癌患者不可想象的。
靶向治疗服药期间有哪些需要注意的事项？
① 单纯靶向治疗还是联合化疗？
服药靶向治疗前需进行基因检测，在专业医生指导下规范服药，并根据病情判断是否需联合化疗，切勿盲目试药。
② 如何服药？
用法用量需严格遵照医嘱，每天固定时间服药，建议空腹或餐后两小时服用。若有一次漏服，如果距离下一次服药时间还有12小时甚至更长间隔，就尽快补服一次。如果少于12小时就直接跳过，等到下次服药时间，继续服用下一剂量。
③ 服药期间出现副作用如何处理？
部分人服药期间会出现腹泻、皮疹、恶心、食欲下降等副作用，一般可以仍受，或对症处理后可缓解。少数可能会出现间质性肺炎或心肌病变等严重不良反应。服药期间若出现难以忍受的不适，应尽快就医。
④ 服药多久需要复查？
一般服药第一个月后就需要复查一次影像学检查，后期肿瘤稳定后可以1~3个月复查一次，复查后须要主治医师评估疗效，避免在疗效不佳的情况下擅自决定继续服药，耽误最佳治疗时机。
⑤ 服药一段时间后出现耐药怎么办？
患者进行影像学评估后，需找主治医师评估疗效，根据肿瘤进展情况，判断是继续服药还是升级靶向药物，或者更换治疗方案。
⑥ 购买靶向药物切不可随意相信小广告
尽量在医院或正规药房购买，因为药物剂量和药品成分的不同会在一定程度上影响治疗效果。
总之，晚期肺癌的治疗已由传统化疗向个体化精准治疗迈进，目前仍有许多驱动基因的靶向药物在开发阶段，部分临床试验也有取得很好的结果。相信在不久的将来，靶向治疗会帮助更多的肺癌患者提高生活质量、延长生存时间。只要有驱动基因，神药终会出现。
问：什么是靶向治疗，它有什么好处？
孙：所谓靶向治疗是指根据肿瘤的不同的特异性位点，抗肿瘤药物靶向性地与其发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小。这是目前最理想的治疗模式。我们国内的主要肿瘤治疗中心和专科医院均能对乳腺癌的一些靶点，比如ER／PR、HER2受体、TP／DPD酶等进行检测，并且根据检测结果进行针对性治疗。这样的治疗比较个性化，效果通常令人满意。而且由于新一代药物的不断出现，在有效治疗的同时，对病人的不良反应也得到巨大改善。
近日，我国肿瘤专家介绍了肺癌分子靶向治疗药物研究的最新成果。专家指出，随着医学的进步，新的抗癌药物已能够延长晚期肺癌患者的生存期，更可改善患者的生活质量。有时间的话上我们网站看看：http://www.aizheng100.com/feiai.asp
1.肺癌分子靶向治疗新进展
近几年来，肺癌的分子靶向治疗取得了较大的进展，靶向治疗新药不断涌现，在临床试验或正式临床应用中取得非常鼓舞人心的结果，其中最引人注目的有：, Erbitux)和BevIressa (ZD1839，Gefitinib) 、OSI774(Tarceva, erlotinib)、Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225 (cetuximabacizumab(Avastin)等，本文对这一新理念新疗法作一综述。
肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗也成为人们关注的焦点，传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。因此，选择肺癌细胞特异的分子靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，在取得明显疗效的同时，又避免对正常细胞的伤害。这种高效低副作用的治疗模式，越来越被肿瘤学术界和广大患者所认同。近几年来，随着对肺癌分子生物学行为的不断深入研究，发现了多个可用于治疗的特异性靶位点，有多种靶向治疗药物已被FDA批准用于临床应用或正在进行临床试验研究，以下简要介绍这一领域的一些主要进展：
肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等，其中表皮生长因子受体(EGFR)是目前最为主要的靶点，有多种药物均是针对此靶点，且在临床试验或临床应用中取得很好疗效。
肺癌分子靶向药物主要有两类，小分子化合物和单克隆抗体，小分子化合物常用的有：Iressa (ZD1839，Gefitinib)和OSI774等；单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等。
1 小分子化合物类分子靶向治疗
1.1 Iressa (ZD1839，Gefitinib)
Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等也证实有效。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )8% (6/76)，女性和未吸烟者有更好的疗效，采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用[1]；另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率[2]；采用ZD1839治疗NSCLC，还可提高患者的生活质量[3]；ZD1839联合放疗治疗NSCLC，对放疗有增敏效应[4]； Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。
1.2 OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781)
OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781) 也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案[5]。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：显效率12.3%，稳定率38.6%；另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：显效率26%[6],且患者均容易耐受。多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中[7,8,9]，主要的联用药物有泰素D、健择+顺铂，卡铂+泰素。有些临床试验研究有了初步的结果：L. Forero[30]等联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺部患者接近CR，1例非小细胞肺癌者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。
1.3 其他的小分子化合物靶向治疗药物
其他的小分子化合物靶向药物包括：CI-1033，一种不可逆的erb酪氨酸激酶抑制剂[10]； PKI166 、GW572016和EKB 569，均可同时抑制EGFR和Her-2的双功能酪氨酸激酶抑制剂[10]；SCH66336，一种蛋白激酶C抑制剂[11]；LY317615，一种蛋白激酶Cb抑制剂[11]；TNP-470，一种血管内皮抑素[11]； SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584和ZD6474，均为血管内皮生长因子受体抑制剂[12, 13]；SCH66336 (lonafarnib)和R115777，均为法尼醇蛋白转移酶抑制剂，可特异抑制多药耐药蛋白1和蛋白2[14] 。这些小分子化合物靶向治疗药物治疗肺癌(包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验研究均在进行之中。
在上海召开的第十一届全国临床肿瘤学大会暨2008年中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)学术年会上,19场教授见面会成了一道引人入胜的风景线,知名专家和参会代表们在这里直接面对面交流,会场几乎一座难求。《肿瘤周刊》上期已经对部分教授见面会热点作了介绍,本期继续进行集中报道,内容包括肺癌靶向治疗、胃癌化学治疗、肿瘤姑息治疗与疼痛规范化治疗、恶性淋巴瘤治疗等(B1~B3版)。
教授见面会热点追踪之——肺癌分子靶向治疗
8月29日举行的这场见面会主题虽然为如何选择肺癌患者进行分子靶向治疗,但两位主持专家一上来就宣布,讨论话题不限于此,因此本场教授见面会是在一种活跃“发散”的基调上进行的。大家的兴趣所在已经远远超出了靶向治疗患者选择,甚者肺癌的靶向治疗。限于篇幅,下面仅介绍部分讨论话题。
主持专家:广东省人民医院 吴一龙 教授
上海市胸科医院 陆舜 教授
1 吉非替尼治疗需要选择患者吗?
参会者:目前似乎公认,肺癌治疗中,表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼对EGFR突变者疗效较好,但是有研究(INTEREST)表明,吉非替尼与多西他赛治疗相比,各亚组疗效均相当。临床上到底该如何选择患者?
吴一龙:这涉及到我们如何全面细致地评价临床试验的问题。最初的吉非替尼临床试验(如IDEA 1、2)针对所有患者,结果有效率为10%左右。随着后续分析和进一步研究,人们发现女性、不吸烟、腺癌或EGFR突变者吉非替尼疗效较好,如果依据EGFR基因突变选择患者,吉非替尼治疗有效率可达80%左右。但是最近的INTEREST研究又提出了不同看法:与二线化疗相比,各亚组转归均相同。
我觉得应该从不同的角度看待问题。如果只想达到二线化疗10%的有效率,吉非替尼治疗时可以不选择患者,但是要承受相应的“痛苦”,那就是医师开出处方后,可能10例患者中只有1例有效,而如果按照突变选择患者就可能达到80%的有效率。临床医师治疗决策其实是“试错”过程,治疗如果有效继续应用,无效则不用。在这个试错过程中,保证10%还是80%的有效率,值得我们权衡。二线化疗中我们之所以允许对10%有效率试错,那是因为我们无法预先知道哪些患者对化疗敏感,但对靶向治疗我不同意对10%有效率试错,那是因为我们可以预先知道哪些患者对其敏感。另外,从治疗费用看,也不允许投入大量费用,却只试出10%的有效者。
2 吉非替尼无效可换用厄洛替尼吗?
陆舜:大规模研究发现,换用厄洛替尼并不是很好的解救方式,两药交叉耐药程度很高,一种药物如果无效,另一种也无效的可能性很大。吉非替尼耐药的主要原因是EGFR基因第20外显子突变,这种情况下两药均无效。也有很小一部分病例耐药与剂量和效能相关,这种情况下,换一种抑制EGFR的药物可能会有效,但这种情况概率非常小。
吴一龙:采用厄洛替尼作为吉非替尼无效的替代用药,所谓有效者多为疾病稳定(SD)者。但是,这部分患者可能只是发展比较缓慢,即使应用原药也可能稳定很长时间。所以,必须有确凿的数据显示换用厄洛替尼后多少患者可达完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、SD。另外,还要看换药后临床症状有多少改善,即临床控制率是多少。非常可惜,在这两方面都没有证据证明换用厄洛替尼有效,因此,目前不主张这两种药物互换。
3 吉非替尼失败后还有何方法?
吴一龙:对吉非替尼治疗失败的患者,该如何治疗?这是全球关注的一个问题。首先,可以根据治疗失败的不同机制,如耐药基因T790M、c-met信号传导途径、胰岛素生长因子受体(IGFR-1)基因,采用相应的抑制剂,这是目前国际上研究的热点。其次可考虑抗血管生成治疗,如索拉非尼、舒尼替尼等。还有,能否重新启用化疗?我们的研究发现,肺癌中既存在突变型细胞,也存在野生型细胞,用EGFR-TKI抑制突变型细胞后,野生型细胞就成为优势细胞,这就给重新化疗留出了空间。这些方面的相关临床试验正在开展中。
陆舜:也可能存在另外的吉非替尼耐药克服方法,有人提出用细胞外单克隆抗体西妥昔单抗可能会逆转耐药,其可能的机制是,EGFR胞外结构域发生改变后使TKI无法与之结合,单克隆抗体能使其结构域打开,TKI可重新结合上去。另外,也有人提出EGFR“休假(holiday period)”假说,认为化疗和TKI可序贯使用,化疗后疾病进展者可改用TKI,TKI失败后再重新用原来的化疗方案,有部分患者还会有效。目前,也有相关临床试验正在进行。
4 小细胞肺癌的预防性全脑照射
参会者:局限期小细胞肺癌(SCLC)化疗后达CR可进行预防性全脑照射(PCI),但去年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报告,对于广泛期SCLC患者,只要化疗有反应,就可以进行PCI。怎么理解这种差异?
吴一龙:去年ASCO年会上的这项研究表明,广泛期SCLC的这种PCI治疗模式能给患者带来显著的生存获益。另外,广泛期SCLC患者生存期是非常短的,PCI后不至于出现神经系统毒副反应。相反的,局限期SCLC要达到CR后半年才进行PCI,这是因为局限期患者有可能会长期生存,要考虑PCI的长期副作用。
陆舜:2007年《新英格兰医学杂志》发表的一项欧洲Ⅲ期随机临床试验表明,对广泛期SCLC患者进行PCI,能使无进展生存期和总生存期延长,后者的风险比(HR)下降达32%,生存获益非常明显。但这和局限期SCLC要求不一样。局限期SCLC化疗后达CR半年以上进行PCI,目的是使一部分患者得到根治,因此要求比较严格。在广泛期SCLC治疗中取得成功后,有理由去尝试局限期SCLC达PR后提前进行PCI,相信未来临床研究会有结果。
近日，我国肿瘤专家介绍了肺癌分子靶向治疗药物研究的最新成果。专家指出，随着医学的进步，新的抗癌药物已能够延长晚期肺癌患者的生存期，更可改善患者的生活质量。
“过去20年，癌症患者的治疗和生存质量得到大大改善，其中44%归因于新药的使用。早期确诊和创新性药物的使用意味着更多患者可以被治愈，癌症晚期患者可以存活更长时间。特别是分子靶向治疗这一世界肺癌领域革命性的突破，为化疗失败的肺癌患者带来了新的希望！”专家满怀信心地表示。
一项最新的肺癌分子靶向药物治疗研究，倍受研究人员关注。这项仍在进行的全球规模最大、为时最长，开放性的TRUST研究，探讨了分子靶向药物特罗凯用于二线或三线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）（口服150毫克，每天一次）的疗效。该研究涉及亚洲、中东、欧洲和美洲共59个国家的近1.2万名非小细胞肺癌患者。亚洲共有7个国家和地区1064例患者入组，我国大陆共有16个中心参加。截止到2007年6月，全球6181例患者的数据报告显示，其中位总生存期达到了7.5个月；参与研究的各个国家和地区患者的疾病控制率（可反映生存获益）高度一致（71%~86%），总体疾病控制率达到77%，中国患者的疾病控制率更高达82%。在药物不良反应研究方面，6%的患者因皮疹需要减量，其中1%的患者因腹泻而需减药，1%的患者由于皮疹和/或腹泻而中断治疗，皮疹出现的中位时间为第8天，腹泻出现的中位时间为第12天。该研究除证明这一新型靶向治疗药物能显著延长非小细胞肺癌患者生存时间之外，还显示对各种类别非小细胞肺癌患者均有效，可使其得到与化疗一致的生存获益，能延缓其病情的恶化，可提高患者的生活质量，且治疗简单、方便。目前，人们正期待着该研究的进一步结果。
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