唑来膦酸说明书_备孕

活性成份：唑来膦酸。

化学名称：1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1，1-二磷酸-水化物。

化学结构式：

分子式：C5H10N2O7P2·H2O

分子量：290.11

本品所含辅料为甘露醇、枸橼酸钠和注射用水。

性状

本品为白色或类白色疏松块状物。

适应症

与标准抗肿瘤药物治疗合用，用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损害。

用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。

规格

4mg。

用法用量

本品不得与含钙或者其它二价阳离子的输注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使用，应使用与其它药品分开的输液管进行单次静脉输注。

成人和老年人

推荐剂量为4mg。用100ml 0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液稀释，进行不少于15分钟静脉输注（见【注意事项】）。

对于 HCM 患者(白蛋白修正的血清钙≥3.0mmol/l 或 12mg/dl)，应接受单次输注。白蛋白修正的血清钙(mg/dL)=患者血钙(mg/dL)+0.8×[中位血清白蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。

有关高钙血症的再次治疗经验有限。再次治疗必须与前一次至少间隔7-10天，同时治疗前应监测血肌酐水平。

给药前必须测试患者的水化状态，应根据患者的临床状态进行给药。

对骨转移和多发性骨髓瘤患者，应每隔3-4周给予本品。此外，患者应每天口服500mg钙和400IU维生素D。

肾功能不全

HCM

对于合并有严重肾功能损害的HCM患者，需进行风险利益比的评估之后才可以考虑使用本品进行治疗。在以前的临床试验中，血清肌酐>400umol/l或>4.5mg/dl的患者未予入组。血清肌酐 <400umol/l或<4.5mg/dl的HCM患者无需调整用药剂量。

已发生骨转移的病人

对于多发性骨髓瘤和已发生了骨转移的实体瘤病人，在开始使用本品治疗时，需检测病人的血清肌酐浓度和肌酐清除率（CrCl）。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐浓度值计算出来的。在使用泽泰药物进行治疗之前，若患者已经出现了严重肾功能不全症状（其CrCl<30ml/min），此时，建议按照以下剂量给予泽泰药物（见【注意事项】）：

CrCl>60ml/min:4.0mgCrCl 50-60ml/min:3.5mgCrCl40-49ml/min:3.3mgCrCl30-39ml/min:3.0mg。

此剂量是根据假设AUS目标值为0.66(mgxhr/l)(CrCl=75ml/min)而进行计算的。使用这种减少剂量的用药方法，其目的是希望患有肾功能不全的病人能够达到与肌酐清除率为75ml/min病人一样的AUC值。

从开始用药治疗之后，在每次给予本品之前，均要对病人的血清肌酐浓度进行测定。一旦发现病人的肾功能出现恶化的情况，则需要停止用药。在临床试验中，对于肾功能恶化的定义是这样的：

血清肌酐浓度从基线正常值（dl）升至≥0.5mg/dl的病人；以及血清肌酐浓度从基线异常值（>1.4mg/dl）升至≥1.0mg/dl的病人。

临床研究中，只有当肌酐水平恢复到基线值的10%范围内时才继续本品的治疗（见【注意事项】）。重新使用泽泰的药物剂量应当是以前治疗中断时使用的药物剂量。

肝功能不全者

由于关于严重肝功能不全患者的临床研究数据有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。

儿童用药

尚未建立本品对儿童和青少年的安全性和有效性。

使用说明

唑来膦酸 4mg 粉剂和所需溶剂制备成的输注用溶液仅限于静脉给药。首先用安瓿瓶中的 5ml 无菌注射用水将冻干粉溶解，抽取前溶解必须完全。形成的溶液应进一步用 100ml 的无钙输注溶液(0.9% 氯化钠溶液或 5%葡萄糖溶液)稀释。如果先前保存于冰箱内，那么，使用前应使溶液恢复到室温。

配制好的溶液的有效期:室温下，配制好的溶液的物理和化学性质在 24 小时内稳定。

冻干粉经无菌溶解和稀释后，应立即使用。从溶解、稀释、在 2-8°C冰箱内存储至最后使用的全过程不应超过 24 小时。

不良反应

本品的不良反应与其它双膦酸盐报告的不良反应相似，约在 1/3 患者中出现。最常出现的不良反应是流感样症状(约 9%)，包括骨痛(9.1%)、发热(7.2%)、疲乏 (4.1%)、寒战(2.8%)以及关节痛和肌痛(约 3%)。目前尚没有这些不良反应可逆性的信息。

肾钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低(约 20%的患者)。约 3%的患者会出现无症状的低钙血症。

已经有报道,在静脉输注 Zometa.后会出现胃肠道反应，如恶心(5.8%)和呕吐 (2.6%)。也会有小于 1%的患者在输液部位发生偶然性的局部反应,如发红或肿胀和/或疼痛。

在约 1.5%的使用 Zometa 4 mg 治疗的患者中报告有厌食。

观察到少量皮疹或瘙痒病例(低于 1%)。

与其它双磷酸盐类药物一样,在大约 1%的患者中报告有结膜炎的症状。

一些报道指出本品可引起肾功能损害(2.3%)，然而该患者群体的其它危险因素也有损害肾功能的可能。在安慰剂对照组的临床试验中，唑来膦酸组 5.2%患者出现严重贫血(Hb<8.0 g/dl),安慰剂组为 4.2%。

在临床研究中出现了下列不良反应,主要是在长期给予唑来膦酸后发生的。

根据发生频率列出不良反应。最常见的在先。采用下列发生率评估:

很常见:≥10%，常见:≥1%-<10%，少见:≥0.1%-<1%偶发:≥0.01%-<0.1%罕见:<0.001%(包括个例)。

血液和淋巴系统

常见: 贫血

少见: 血小板减少,白细胞减少症

罕见: 全血细胞减少

神经系统

常见: 头痛、感觉错乱

少见: 头晕、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤

精神障碍

常见睡眠失调少见: 焦虑

罕见: 精神混乱

眼部

常见: 结膜炎

少见: 视觉模糊

罕见: 葡萄膜炎,巩膜外层炎

胃肠道

常见: 恶心、呕吐、食欲减退、便秘

少见: 腹泻、腹痛、消化不良、胃炎、口干呼吸、胸部和纵隔

少见: 呼吸困难、咳嗽

皮肤和皮下组织

常见:多汗症

少见: 搔痒症、皮疹(包括红斑状和斑点皮疹)

骨骼肌、结缔组织和骨

常见: 骨痛、肌痛、关节痛、全身性疼痛、关节僵直

少见:肌肉痉挛

心血管系统

常见高血压

不常见:低血压

罕见: 心动过缓

肾和泌尿系统

常见: 肾功能损害

少见: 急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿免疫系统

少见: 过敏反应

罕见: 血管神经性水肿

全身和给药部位

常见: 发烧、流感样症状(包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红)、外周水肿、乏力

少见: 注射部位反应(包括疼痛、刺激、红肿、硬化),胸痛、体重增加

实验室检查异常

很常见:低磷血症

常见:血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症

少见:低镁血症、低钾血症

罕见:高钾血症、高钠血症

上市后:

本品上市后的使用过程中报告有以下不良反应。由于这些报告来自人数不确定的人群,且属于混杂因子,因此不可能可靠地评价这些事件的发生率或者建立与药物暴露量的因果关系。

有很少病例报告:应用双膦酸盐治疗的患者发生骨坏死(主要是颌骨坏死),大多数此类患者伴有包括骨髓炎在内的局部感染症状。这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后。颌骨坏死的发生有多种危险因素存在,包括癌症疾病本身、合并治疗(如化疗、放射治疗和皮质激素)与并发症(如贫血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病)。尽管原因还不能肯定,治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗。

在非常罕见的情况下,报道出现了以下的不良事件:低血压导致晕厥或循环衰竭 (主要发生于有潜在风险因素的患者中)、心房颤动、嗜睡、支气管收缩、过敏性反应/休克、荨麻疹、巩膜炎和眼眶炎。非典型转子下和骨干股骨骨折（双磷酸盐类药物不良反应，包括泽泰）。

禁忌

对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者禁用。孕妇和哺乳期妇女禁用。

注意事项

使用本品前，必须确保患者有足够的补液量。

开始治疗后，必须注意监测标准高钙血症相关代谢参数，如血清钙、磷、镁以及肌酐水平。如果发生低钙血症、低磷血症或低镁血症，可能需要短期补充治疗。未经治疗过的高钙血症患者通常伴有某种程度的肾功能受损，因此应考虑密切监视肾功能。

HCM患者出现肾功能恶化的迹象时，应适当考虑对本品的潜在利益是否超过可能面临的风险加以评估。

如果为预防骨转移患者发生骨相关事件，医生应考虑到本药疗效需要2-3月开始出现。已经有关于双膦酸盐并发肾功能不全的报告。可引起肾功能恶化的潜在因素包括脱水、治疗前已有肾功能损害、多疗程应用择泰或其它双膦酸盐以及肾毒性药物、或者输注时间短于目前推荐时间。虽然本药4 mg静脉输注不少于15分钟能降低这种危险，但是仍然有可能发生肾功能不全。一些长期使用推荐剂量择泰来预防骨相关事件的患者亦有可能发生血清肌酐升高，尽管其发生频率较低。

每剂本品使用前均应测定患者的血清肌酐水平。在轻-中度肾功能受损的骨转移患者的治疗初期，推荐使用更低剂量的本药。对于在治疗过程中出现肾功能恶化的患者，仅当肌酐水平恢复到基础值的10%以内才能继续使用本品。

考虑到包括本药在内的双膦酸盐对于肾功能的潜在影响，由于缺乏严重肾损害患者（在临床研究中，其定义分别是：HCM患者血清肌酐≥ (greater than or equal to) 400 umol/L或≥ (greater than or equal to) 4.5 mg/dl，恶性肿瘤与骨转移患者血清肌酐≥ (greater than or equal to) 265 umol/L或≥ (greater than or equal to) 3.0 mg/dl）的大规模临床安全数据，同时严重肾损害患者（肌酐清除率<30 mL/dl）的基础药代动力学数据也很有限，因此对于严重肾损害患者不推荐使用本品。

由于严重肝功能不全患者的临床数据有限，因此没有对这些患者特别的建议。

对于有心衰危险的患者应避免补液过多。

对于同时使用双膦酸盐和氨基苷药物的患者应严密监视血钙浓度，因为这两类药物对血钙的降低将产生叠加作用，可导致长期低血钙。

在治疗方案内包含双膦酸盐的恶性肿瘤患者中，已有颌骨坏死的报道。这些患者中多数还接受化疗和激素治疗。大部分病例还进行过口腔治疗，如拔牙。他们中许多人出现了包括骨髓炎在内的局部感染症状。

伴有危险因素（例如恶性肿瘤、化疗、激素、口腔卫生情况不佳）的患者使用双膦酸盐之前，应考虑进行预防性牙科治疗。

在治疗过程中，这些患者应尽可能避免介入性口腔治疗。对于在接受双膦酸盐治疗时发生颌骨坏死的患者，口腔科手术可能令病情恶化。对于需要口腔治疗的患者，没有数据提示停止双膦酸盐治疗能否降低颌骨坏死的危险。主治医师应根据每例患者的个体利益/风险评估，得出临床判断并制定治疗计划。

用药须知

唑来膦酸4 mg粉剂和所需溶剂制备成的输注用溶液仅限于静脉给药。首先用安瓿瓶中的5 mL无菌注射用水将冻干粉溶解，抽取前溶解必须完全。形成的溶液应进一步用100 mL的无钙输注溶液（0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液）稀释。如果先前保存于冰箱内，那么，使用前应使溶液恢复到室温。

配制好的溶液的有效期：室温下，配制好的溶液的物理和化学性质在24小时内稳定。冻干粉经无菌溶解和稀释后，应立即使用。从溶解、稀释、在2-8°C冰箱内存储至最后使用的全过程不应超过24小时。

孕妇及哺乳期妇女用药

怀孕在动物生殖研究的大鼠中，观察到致畸作用。兔子实验中没有致畸毒性或胚胎毒性，但观察到母体毒性。

由于没有对人类怀孕和哺乳期应用本品的经验，所以，怀孕期不应使用本品，除非对母亲的益处大于对胎儿的风险。

哺乳双膦酸盐类化合物不仅很难从消化道中吸收，而且它在牛奶中以双膦酸盐-钙复合物的形式存在，几乎不被人体吸收。由于没有相关经验，哺乳期妇女应慎用本品。

儿童用药

参见【用法用量】。

老年用药

参见【用法用量】。

药物相互作用

临床研究表明,本品与常用的抑制细胞生长药物(如抗癌药、利尿药、抗生素和止痛药等)同时用药时未发现明显的相互作用。

没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于双膦酸盐类药物与氨基苷同时使用能够产生降低血钙的叠加作用,从而导致长期低血钙。因而建议使用时需格外小心。

本品与其它潜在对肾脏有害的药物一起使用时,应小心谨慎使用。另外,在治疗过程中也应注意低血镁的发生。

本品不得与含钙或者其它二价阳离子的输注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使用,应使用与其它药品分开的输液管进行单次静脉输注。

药物过量

应用本品时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时，可出现明显低钙血症、低磷酸血症和低镁血症，应对患者仔细监测并采取对应措施。如临床上出现给严重的低血钙症状，输注葡萄糖酸钙可逆转。

药理毒理

唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的双膦酸化合物。它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。

双膦酸化合物对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。

作用的分子机理还不清楚。长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。

临床研究与帕米膦酸的临床研究表明，对于肿瘤引起的高钙血症，唑来膦酸能降低血清钙和尿液中的钙排泄量。

唑来膦酸4 mg组给药10天后的完全缓解率是88.4%，唑来膦酸8 mg组为86.7%，帕米膦酸组为69.7%。唑来膦酸两个剂量组的疗效没有显著差异，但是，唑来膦酸组和帕米膦酸钠组之间有显著性的统计学差异。唑来膦酸8 mg组中低血钙症的发生频率较高。

单剂使用本品，有一半的病例在给药后4天内升高的血钙浓度降低至正常值范围之内。唑来膦酸组的高钙血症复发的中位时间是30-40天，而帕米膦酸组为20-22天。

血钙重又升高的患者（>2.9 mmol/L）再次治疗的缓解率(完全缓解率)为52%，只对8 mg本品剂量组进行了该项指标的研究。由于没有数据可与4 mg剂量组进行比较，所以8 mg剂量的缓解率是否更好尚不清楚。

药代动力学

分布在初始24小时内，给药量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中。

唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合性也较低（大约为22%），而且不依赖于唑来膦酸的浓度。

将注射时间从5分钟增加到15分钟，在注射结束时，唑来膦酸浓度降低了30%，但对AUC没有影响。

与其它双膦酸化合物相比，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。

代谢唑来膦酸在体外不抑制人P450酶，不发生代谢。通过肾脏排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除，半衰期（t1/2γ）至少为167小时。全身的清除率是5.6±2.5升/小时，不依赖于剂量，也不受性别、年龄、人种和体重的影响。

消除静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除：以0.23小时（t1/2β）的半衰期从全身循环中快速二相消除；1.75小时（t1/2α），然后是一个长期消除阶段。

特殊临床状态下的药代动力学

高钙血症患者：没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。

肝功能不全患者：没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药物动力学的数据。唑来膦酸在体外不抑制人P450酶且不被代谢。动物实验研究发现，粪便中含有小于给药量3%的残留物。这表明肝脏在唑来膦酸的药代动力学中不起作用。

肾功能不全患者：严重肾功能不全患者的药代动力学数据非常有限。

贮藏

30℃以下保存。

包装

内装1瓶无菌冻干粉针和1瓶5ml溶剂，玻璃瓶。

有效期

36个月。

执行标准

进口药品注册标准：JX20020059

目录1 拼音2 英文参考3 概述4 疾病名称5 英文名称6 高钙血症的别名7 分类8 ICD号9 流行病学10 病因 10.1 PTH依赖性高钙血症10.2 非PTH依赖性高钙血症 11 发病机制12 高钙血症的临床表现 12.1 神经精神症状12.2 心血管和呼吸系统症状12.3 消化系统症状12.4 泌尿系统症状12.5 钙的异位沉着表现12.6 血液系统12.7 高血钙危象 13 高钙血症的并发症14 实验室检查15 辅助检查16 诊断17 鉴别诊断18 高钙血症的治疗 18.1 轻度高钙血症的治疗18.2 中度高钙血症的治疗18.3 重度高钙血症的治疗 19 预后20 高钙血症的预防21 相关药品22 相关检查附：1 治疗高钙血症的中成药2 高钙血症相关药物 1 拼音

gāo gài xuè zhèng

2 英文参考

hypercalcinemia

hypercalcemia

3 概述

高钙血症是指血清离子钙浓度的异常升高。由于通常所测定的是总钙，而不是离子钙，因此必须注意影响离子钙的因素。血清白蛋白浓度是临床上最重要的因素，因为白蛋白是血循环中主要的钙结合蛋白。在血清白蛋白严重降低的情况下（如在恶性肿瘤患者），正常的血清总钙浓度实际上代表着异常增高的离子钙浓度。酸堿度也影响血清钙与蛋白质的结合，堿中毒可使离子钙浓度降低，酸中毒可使之升高。

当进入细胞外液的钙（肠、骨）超过了排出的钙（肠、肾）则发生高钙血症，血钙浓度高于2.75mmol/L。引起高钙血症的病因有两大类：PTH依赖性和非PTH依赖性高钙血症。许多恶性肿瘤可并发高钙血症。以乳腺癌、骨肿瘤、肺癌、胃癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病等较为多见，其中乳腺癌约1/3 可发生高钙血症。

高钙血症的许多表现，对于原发病来说并不是特异的，极严重的高钙血症可引起昏迷和死亡。高钙血症有干扰抗利尿激素的作用，因此可以导致多尿和烦渴。明显的高钙血症可伴有肾功能可逆性的减退。如果高钙血症持续存在，肾功能将发生永久性的损害，特别是当血磷也升高时，高钙血症可导致肾钙化和间质性肾炎，肾结石也可发生。在伴有高磷血症的患者，钙有很大可能沉积在其他软组织，包括皮肤和角膜。高钙血症易诱发洋地黄中毒，应警惕。

要和可引起高钙血症的有关疾病鉴别：①恶性肿瘤性高钙血症。②多发性骨髓瘤。③三发性甲状旁腺功能亢进。④结节病。⑤维生素A或D中毒。⑥甲状腺功能亢进。⑦继发性甲状旁腺功能亢进。⑧假性甲状旁腺功能亢进。⑨钙受体病等。

应根据血钙升高的程度采取不同的治疗对策。轻度高钙血症一般无症状，中度和重度者常有症状，重度者可出现高钙危象。预防高钙血症要积极治疗原发疾病。

4 疾病名称

高钙血症

5 英文名称

hypercalcaemia

6 高钙血症的别名

hypercalcinemia；血钙过多症；血内钙过多症；高血钙症

7 分类

代谢科 >水和电解质代谢紊乱

8 ICD号

E83.5

9 流行病学

结节病引起高钙血症者为2%～12%。许多恶性肿瘤可并发高钙血症。以乳腺癌、骨肿瘤、肺癌、胃癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病等较为多见，其中乳腺癌约1/3可发生高钙血症。

10 病因10.1 PTH依赖性高钙血症

（1）甲状旁腺功能亢进症：有散发性和遗传性。前者包括原发性甲状旁腺功能亢进症（增生、腺瘤和癌），三发性甲状旁腺功能亢进症（慢性肾功能衰竭和维生素D长期缺乏），少数为分泌PTH或PTH相关肽（PTHrP）的肿瘤。

（2）家族性低尿钙性高钙血症：高钙血症为常染色体显性遗传，病因为钙受体（CaSR）基因发生突变而使钙受体失活，使PTH分泌阈值下降。表现有轻度高血钙、低血镁、高氯性酸中毒。

（3）锂盐中毒：锂可使PTH分泌的钙调定点升高，在血钙升高后PTH分泌仍继续分泌，并可伴有甲状旁腺增生和腺瘤形成。

10.2 非PTH依赖性高钙血症

（1）维生素D中毒：即在治疗儿童佝偻病、成人骨软化、甲状旁腺功能减低或肾性骨营养不良症时使用维生素D剂量过大，使肠钙吸收增加而引起高钙血症。一般为轻度，无症状，停药后可恢复。

（2）恶性肿瘤：多见于易发生骨转移的恶性肿瘤（如乳腺癌、支气管肺癌、肾癌和血液系统的恶性肿瘤），但无骨转移的恶性肿瘤也可发生高钙血症。前者引起高钙血症的机制是癌细胞直接溶解骨质，使骨钙释放入血循环中；后者为癌细胞产生和释放体液因子，如白细胞介素1和白细胞介素6、转变生长因子α（TGFα）、肿瘤坏死因子（TNF）和前列腺素E（PGE）等；有些癌细胞还可产生PTH和PTH相关肽（PTHrP），后者也可与PTH受体结合使骨重吸收增加；癌细胞还可产生破骨细胞活化因子，使骨的重吸收增加。

（3）肉芽肿疾病和结节病（sarcoidosis）：结节病引起高钙血症者为2%～12%。糖皮质激素治疗可使其血钙降低。肉芽肿病变包括结核病、Wegener肉芽肿、真菌感染、滑石粉尘肺、铍尘肺等。

（4）乳堿综合征：过去消化性溃疡长期饮用牛乳及堿性药物可引起高钙血症，现代已少用，故少见。

（5）嗜铬细胞瘤：少数嗜铬细胞瘤者可有高钙血症。可能与儿茶酚胺 *** PTH分泌，使骨重吸收增加所致。

（6）使用噻嗪类利尿药：长期大剂量使用此类药物可引起高钙血症。一般为暂时性，停药后即可恢复。

（7）限制活动：因缺乏骨骼肌对骨骼的牵拉，加之体重对脊柱和下肢的压力 *** 减少，使骨重吸收超过骨形成，使血钙升高。此等病人易发生骨质疏松。

（8）横纹肌溶解症：其引起的肾功能不全的恢复期可发生高钙血症，因沉积在肌肉和软组织的钙被动员出来。

（9）透析病人：可发生铝中毒，铝中毒可引起高钙血症。

（10）维生素A中毒：引起高钙血症。

（11）有甲状旁腺增生病人做肾移植术后：由于PTH增多，加上移植肾排钙减少可引起高钙血症。

11 发病机制

发生高钙血症的因素主要有：过多的钙从骨扩散入细胞外液，钙从肾脏由尿排出减少，肠黏膜吸收过量的钙，但常为不同因素共同作用所致。钙从骨的动员是由促进骨吸收的因子介导的。这些激活因子包括系统因子[如PTH，1,25（OH）2D3]和局部作用因子，如各种淋巴因子。尿钙排出减少可导致高钙血症，特别是在骨转换增强时更容易发生。肾损害、体液减少皆可引起肾钙排泄减少。激素水平异常也可导致尿钙排出减少和肠道吸收钙增加，诱发高钙血症。

甲状旁腺功能亢进导致高血钙。甲状旁腺功能亢进症分为原发性和继发性两类。前者多由于腺瘤、增生或癌引起；后者多继发于低钙血症 *** 甲状旁腺引起PTH分泌过多，促进破骨细胞活性，破骨过程超过成骨过程，钙自骨释放入血，使血钙升高。

恶性肿瘤骨转移引起骨质破坏、脱钙而致高血钙。非骨骼转移的恶性肿瘤及非甲状旁腺肿瘤引起的高钙血症，其机制可能是由于肿瘤分泌甲状旁腺激素样多肽而致血钙升高。

肠黏膜吸收过量钙多见于维生素D中毒所致的高血钙。当维生素D过多时，一方面肠黏膜吸收钙增加，血钙增高；另一方面使骨组织破骨活跃，骨钙外流，血钙增高。高血钙抑制PTH分泌，则肾小管再吸收磷增加，血磷增高。

12 高钙血症的临床表现

高钙血症的临床表现与血钙升高幅度和速度有关。根据血钙水平，高钙血症可分为轻度：血钙在2.7～3.0mmol/L之间；中度：3.0～3.4mmol/L之间；重度：3.4mmol/L以上。

12.1 神经精神症状

轻者只有乏力、倦怠、淡漠；重者有头痛、肌无力、腱反射减弱、抑郁、易激动、步态不稳、语言障碍、听力、视力和定向力障碍或丧失、木僵、行为异常等精神神经症状。高钙危象时可出现谵妄、惊厥、昏迷。神经精神症状的发生主要是高钙对脑细胞的毒性，可干扰脑细胞电生理活动。

12.2 心血管和呼吸系统症状

可引起血压升高和各种心律失常。心电图可见QT间期缩短、STT改变、房室传导阻滞和低血钾性u波，如未及时治疗，可引起致命性心律不齐。因高钙血症可引起肾排水增多和电解质紊乱，使支气管分泌物黏稠，黏膜细胞纤毛活动减弱，支气管分泌物引流不畅，易招致肺部感染、呼吸困难，甚至呼吸衰竭。

12.3 消化系统症状

表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、便秘，重者发生麻痹性肠梗性肠梗阻。钙可 *** 胃泌素和胃酸分泌，故高钙血症者易发生消化性溃疡。钙异位沉积于胰腺管，且钙 *** 胰酶大量分泌，故可引发急性胰腺炎。

12.4 泌尿系统症状

高血钙可致肾小管损害，使肾小管浓缩功能下降，加之大量钙从尿中排出，从而引起多尿、烦渴、多饮，甚至失水、电解质紊乱和酸堿失衡。钙在肾实质中沉积可引起间质性肾炎、失盐性肾病。肾钙质沉积症，最终发展为肾功能衰竭，也易发生泌尿系感染和结石。

12.5 钙的异位沉着表现

高钙血症易发生异位钙沉着，可沉着于血管壁、角膜、结合膜。鼓膜、关节周围和软骨，可分别引起肌肉萎缩、角膜病、红眼综合征、听力减退和关节功能障碍等。

12.6 血液系统

因钙离子可激活凝血因子，故可发生广泛性血栓形成。

12.7 高血钙危象

血钙增高至4mmol/L以上时，表现为多饮、多尿、严重脱水、循环衰竭、氮质血症。如不及时抢救，患者可死于肾功能衰竭和循环衰竭。

在少数严重的病例可有神经系统的表现包括嗜睡、乏力和反射减弱。心电图QT间期缩短提示高钙血症。心动过缓和Ⅰ度房室传导阻滞也有报道。急性高钙血症可出现明显的血压升高。胃肠道表现包括无力性便秘和厌食，在严重病例可有恶心和呕吐，不同原因的高钙血症都可伴随急性胰腺炎。

13 高钙血症的并发症

1.高钙血症的许多表现，对于原发病来说并不是特异的，极严重的高钙血症可引起昏迷和死亡。

2.高钙血症有干扰抗利尿激素的作用，因此可以导致多尿和烦渴。明显的高钙血症可伴有肾功能可逆性的减退。如果高钙血症持续存在，肾功能将发生永久性的损害，特别是当血磷也升高时，高钙血症可导致肾钙化和间质性肾炎，肾结石也可发生。在伴有高磷血症的患者，钙有很大可能沉积在其他软组织，包括皮肤和角膜。

3.高钙血症易诱发洋地黄中毒，应警惕。

14 实验室检查

1.可多次测定血浆中钙浓度：因为血清总钙受血清白蛋白的干扰，因此，有人认为测定血浆离子钙比测定血浆总钙为优。但是血浆钙离子受血pH值的影响，故也可发生误差。

2.测定血清总钙时应同时测定血清白蛋白；测定离子钙时应同时测血pH值，以便纠正所测结果。另外在测离子钙时注意压脉带不宜压迫时间过长，压迫时间过长可使血pH值发生改变而使血离子钙有假性升高。

15 辅助检查

依据病史，症状选做B超、X线检查、核素扫描和CT检查。

16 诊断

1.高钙血症是指血清离子钙浓度升高，通常临床上测定血钙为血浆总钙，＞2.7mmol/L即可认为是高钙血症。血浆总钙包括蛋白结合钙、复合钙和离子钙。血清白蛋白含量和血液酸堿平衡直接影响着离子钙的浓度，在分析血清总钙浓度的诊断价值时，应考虑其影响因素。

2.高钙血症最常见原因为原发性甲状旁腺功能亢进症。本病进展缓慢，早期50%患者仅仅表现为高血钙、低血磷和甲状旁腺增高，临床上勿轻易放过高钙血症这一早期诊断线索。

3.出现下列临床线索，应警惕高钙血症反复胃、十二指肠溃疡；反复发作急性胰腺炎；反复出现泌尿道结石或肾绞痛；反复发生病理性骨折；不明原因的肌无力及肌萎缩。

17 鉴别诊断

要和可引起高钙血症的有关疾病鉴别（表1）：①恶性肿瘤性高钙血症。②多发性骨髓瘤。③三发性甲状旁腺功能亢进。④结节病。⑤维生素A或D中毒。⑥甲状腺功能亢进。⑦继发性甲状旁腺功能亢进。⑧假性甲状旁腺功能亢进。⑨钙受体病等。选择性静脉插管从甲状腺、肿瘤引流区和外周静脉取血，比较血PTH或氨基端PTH可明确pH值TP和异源性PTH分泌瘤的诊断。

18 高钙血症的治疗

应根据血钙升高的程度采取不同的治疗对策。

18.1 轻度高钙血症的治疗

轻度高钙血症是指血症在2.75mmol/L以上，3.0mmol/L以下。高钙血症治疗的目的在于将血钙降低。对甲状旁腺功能亢进者的处理尚有不同意见。如无威胁生命的高钙血症、骨密度正常者可进行观察，监测血清钙、肾功能、骨密度和尿钙排泄。

当有下列情况者应考虑手术治疗：①血钙高于2.85mmol/L；②有威胁生命的高钙血症发作；③肌酐清除减少到只有同年龄健康人的70%；④有肾结石；⑤24h尿钙＞100μmol（400mg）；⑥骨密度减低超过正常人的2SD。可采用钙受体协同剂R568。此药抑制PTH分泌，抑制的程度与剂量相关。用最大剂量时可使血离子钙降低，但确切的作用还待长期临床试用。最近发现绝经后妇女，求偶素缺乏与甲状旁腺功能亢进有关。用求偶素替代治疗可使血钙降低（降低0.125～0.25mmol/L），尿钙也减少，但血浆PTH无变化。求偶素还可防止骨丢失和心血管病的发生。轻度高钙血症病人应避免使用所有的利尿药，因利尿药虽可增加尿钙排泄，但也使细胞外液缩减而增加钙从肾小管重吸收，从而使血钙升高。噻嗪类利尿药应禁用，此类利尿药可减少尿钙排泄。双磷酸盐对甲状旁腺功能亢进症引起轻度高钙血症降血钙的作用不大，故不需采用。

18.2 中度高钙血症的治疗

指血钙浓度在3.0～3.4mmol/L之间。此等病人多有症状，与血钙升高的速率有关。除治疗引起高钙血症的原发性疾病外，可采取后述治疗措施，包括：①静脉滴注生理盐水扩容，使患者轻度“水化”。②如果欲使血钙下降快些，可用襻利尿药（但禁用噻嗪类利尿药）。如有肾功能不全，襻利尿药剂量要大些。静脉滴注生理盐水加用襻利尿药，可使血钙在1～2天内下降0.25～0.75mmol/L。如果血钙下降不理想，可再加用双磷酸盐口服。

18.3 重度高钙血症的治疗

重度高钙血症指血钙在3.75mmol/L（13.5mg/dl）以上，即高钙危象。不管有无症状均应紧急处理。治疗方法包括：①扩充血容量；②增加尿钙排泄；③减少骨的重吸收；④治疗原发性疾病。

扩充血容量可使血钙稀释，增加尿钙排泄。只要病人心脏功能可以耐受，在监测血钙和其他电解质、血流动力学变化情况下，可输入较大量的生理盐水。

用襻利尿剂可增加尿钙排泄。

用双磷酸盐以减少骨的重吸收，使血钙不被动员进入血液。双磷酸盐可抑制破骨细胞活性。双磷酸盐可与骨矿物质牢固结合，并对膦酸酶裂解作用有抵抗，且半衰期长。可将双磷酸盐放在500ml以上生理盐水中静脉滴注，于4h内滴完。各种双磷酸盐的给药途径、用量和降血钙的效果（表2）。

其他抑制骨重吸收的药物还有：

（1）氨磷汀（amifostine，WR2721）：此药为有机三磷酸盐，为放射治疗或化学药物治疗肿瘤中的正常组织保护剂，它可抑制PTH分泌以使血钙降低，并能直接抑制骨的重吸收，减少肾小管钙的重吸收。

（2）降钙素：有鲑鱼及鳗鱼降钙素，可抑制骨的重吸收，促进尿钙排泄，从而使血钙降低。鲑鱼降钙素剂量为2～8U/kg，鳗鱼降钙素剂量为0.4～1.6U/kg，每6小时肌注或皮下注射1次，6h内可使血钙降低0.25～0.5mmol/L。但作用时间短，且在几小时或几天内出现“逸脱”现象而失效。与糖皮质激素或光辉霉素合用有协同作用，且糖皮质激素可消除前述降钙素的“逸脱”现象。

（3）糖皮质激素：除甲状旁腺功能亢进症外，可用以治疗其他原因所引起的高钙血症，还可作为高钙血症病因的鉴别诊断。口服泼尼松40～80mg/d，或200～300mg氢化可的松静脉滴注，持续3～5天，其起效作用慢，维持时间短，故常与其他降钙药物联合应用。

（4）光辉霉素（普卡霉素）：具有抑制DNA合成，减少骨重吸收和拮抗PTH应用。静脉注射25～50mg/kg，血钙可于36～48h降至正常。因其毒性大，故一般只注射1次，必要时可在第1次用药后5～7天重复1次。此药对肝、肾和造血系统有毒。

（5）顺铂（cisplatin）：有直接抑制骨的重吸收作用，具有安全、有效和疗效持久的特点，其疗效最短可维持4天，最长可达115天，平均38天，1次静脉滴注剂量为100mg/m2。癌症引起的高钙血症在其他降钙药无效时可采用此药治疗。

（6）西咪替丁：300～600mg加入生理盐水中静脉滴注，每半小时1次。

（7）钙螯合剂：依地酸二钠可与钙形成可溶解的复合物，从尿中排出。每天2～4g加于生理盐水中静脉滴注，于4h滴完。此药对肾有毒，故有肾功能不全者应慎用或不用。对肾功能严重不全者可用透析治疗。

19 预后

轻度高钙血症一般无症状，中度和重度者常有症状，重度者可出现高钙危象。

20 高钙血症的预防

预防高钙血症要积极治疗原发疾病。

21 相关药品

肿瘤坏死因子、维生素A、胰酶、洋地黄、氨磷汀、降钙素、光辉霉素、泼尼松、氢化可的松、可的松、顺铂、西咪替丁、依地酸二钠

22 相关检查