劳拉替尼说明书 alk突变三代靶向药劳拉替尼

劳拉替尼说明书 alk突变三代靶向药劳拉替尼

药品名称：劳拉替尼（Lorlatinib）

商品名称：Lorbrena

适应病症：ALK阳性非小细胞肺癌

给药途径：口服

药物类型：靶向治疗药物

药物规格：25mg，100mg；片剂

中国是否上市：是

Lorlatinib（劳拉替尼）是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。

2018年11月2日，FDA批准了Lorlatinib劳拉替尼，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其疾病在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂（阿来替尼、色瑞替尼）治疗后进展的患者。

无论既往用过几种靶药或者化疗过，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。

劳拉替尼也在各线治疗展示强劲的炉内控制力。的NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗推荐。

劳拉替尼在Ⅱ期临床试验中显示出对肺肿瘤和脑转移瘤的持久的疗效。先前接受过2-3种ALK抑制剂治疗后的患者客观缓解率达39%，颅内缓解率达48%。

Lorlatinib的获批基于Ⅱ期临床试验，我整理完整数据如下：

对于ALK阳性的初治NSCLC患者，ORR高达90%，颅内ORR达到了75%；对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼治疗的患者，ORR为69%，颅内ORR达到了68%；对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼以外的其它ALK抑制剂治疗的患者，ORR为33%，颅内ORR达到了42%；对于ALK阳性且先前接受过2-3种ALK抑制剂治疗的患者，ORR为39%，颅内ORR达到了48%；对于ROS1阳性的经治患者，ORR为36%，颅内ORR达到了56%。

用药前，先基因检测

对于肺癌靶向药的选择，患者必须清楚的是用药前一定要先检测，精准靶向治疗才是晚期NSCLC诊疗的大势所趋。我们要检测，不要猜测。没有ALK基因突变，那么请放弃使用阿来替尼。

ALK融合基因检测的材料主要来源于手术标本、CT引导下活检组织、纤维支气管镜活检组织、胸水细胞包埋组织等。ALK基因重排常用的检测方法目前常用的有：荧光原位杂交、免疫组织化学、反转录-聚合酶链式反应。

上述方法于目前大部分医院病理科均可开展，各大基因检测公司也能检测。但是，患者选择基因检测机构时一定要注意，选择可信赖的基因检测公司。因为不同的基因检测公司，检测的准确度是不同的，要选择肿瘤医院或者国家机构认证的大型基因检测公司。了解国内外基因检测机构登录全球肿瘤医生网咨询。

劳拉替尼耐药后，怎么办？

研究表明，几乎所有的靶向药治疗后都会出现耐药问题，只是有的人耐药早，有的耐药晚。

那么，患者耐药后，一定要再重新进行一项基因检测，寻找发生耐药的机制，对症治疗。

若发生的仍为ALK其他位点的基因突变，可以换用其他ALK抑制剂。由于劳拉替尼是其他ALK抑制剂的保底药物，再没有其他标准选择的时候可以寻找临床试验，尝试新的治疗机会。

若发生的是驱动基因旁路激活突变，包括EGFR旁路激活，KIT基因扩增，或其他驱动基因突变；若是EGFR、KIT或其他驱动突变导致的旁路激活，需要针对这些靶点突变用相应的靶向药。

耐药原因不明的，也可以再取组织进行活检，看看是否是发生了组织学变化，这时候可能就需要化疗或者医生推荐的其他治疗手段。

用法用量

建议剂量：口服每天一次，每次100mg，每天在同一时间服用。忘记服用时可补服，除非距离下一次服用的时间少于4小时，不可同时服两次分量。

剂量减少调整：第一次剂量减少可调整至每天一次75mg；第二次剂量减少可调整至每天一次50mg。若无法承受每天50mg的剂量，则永久停止。

呕吐的情况下不用补服，照常在下次才服用就可以。

用药注意

可以与食物同服，也可不同服。

药片整个吞下，不要压碎或咀嚼。

许多药物都会影响阿来替尼疗效，包括处方药和非处方药、维生素和中药产品，服用其他药物前请与主治医生沟通。

服药期间需有效避孕，孕期及哺乳期禁止服用劳拉替尼。

若有过敏反应的迹象，如荨麻疹、呼吸困难、脸部，嘴唇，舌头或喉咙肿胀，尽快就医。

常见不良反应

水肿，周围神经病变，认知功能，呼吸困难，疲劳，体重增加，关节痛，情绪影响和腹泻。

正大天晴和豪森都是连云港的药企，待遇相去不远，而且这要看是做销售还是做生产。10款国产创新药中，正大天晴的安罗替尼和豪森药业的阿美替尼无疑是最为亮眼的。来那度胺耐药时间较长，2年左右才会出现。

HER2 原癌基因或C-erbB2 编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关，它在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等等。HER2介导细胞生长，分化和存活，能促进癌细胞的侵袭性扩散。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2 过度表达。HER2 基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2 蛋白表达增加，导致HER2蛋白活化。与HER2阴性癌症相比，HER2阳性肿瘤更具侵袭性，并与较短的生存时间，较差的总体存活率，更高的复发风险以及中枢神经系统疾病（脑转移）有关。大约30％至50％的HER2阳性乳腺癌患者会随着时间的推移发生脑转移。

临床上erb-B2表达与患者预后密切相关，erb-B2高表达的患者易发生肿瘤转移，存活期短。由于erb-B2在正常细胞和肿瘤细胞中的表达水平具有显著的差异，因而已成为肿瘤免疫生物治疗的理想靶点，亦是目前肿瘤治疗研究领域的热点分子。

适用于乳腺癌的靶向药大体可以分为单克隆抗体，TKI类小分子靶药及单克隆抗体和化合物的偶联体。

商品名：赫赛汀 Herceptin®；2003年在国内上市

适应症：

HER2阳性早期乳腺癌辅助、新辅助治疗；HER2阳性转移性乳腺癌；HER2阳性的晚期转移性胃癌。

Herstatin是近年来发现的唯一天然存在的erb-B2自身抑制分子，它是erb-B2 mRNA加工过程中选择性剪接的产物，是一种可溶性的erb-B2受体。

曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体含人IgG1 框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够与HER2 绑定。

曲妥珠单抗，是抗Her 2的单克隆抗体，抗肿瘤的基因治疗药物。它通过将自己附着在Her2（人类表皮生长因子受体）上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。临床上目前主要用于Her-2过度表达的转移性乳腺癌。单药治疗可用于已接受过一个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；可与紫杉醇联合治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。

曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2 过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC 被证明在HER2 过度表达的癌细胞中比HER2 非过度表达的癌细胞中更优先产生。

商品名：帕捷特®；2018年12月17日中国获批

适应症：

本品适用于与曲妥珠单抗和化疗联合作为具有高复发风险HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗及新辅助治疗。

帕妥珠单抗（商标perjeta德国罗氏）是一种单克隆抗体。它是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。

商品名：Ado-trastuzumab emtansine；国内尚未获批

适应症：

作为单药，适用于HER2阳性转移性乳腺癌。既往接受曲妥珠单抗和一种紫杉类药物，分开或联合使用。患者应有以下任一情况：（1）对转移疾病以前接受治疗。（2）完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。用于既往新辅助接受抗HER-2靶向治疗后仍存在残存病灶的HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗。（2019年5月3日美国FDA批准）

T-DM1是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦新（DM1）通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(即ADC药物)，具有“团灭”HER2阳性肿瘤细胞的特点。该药由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年被FDA批准用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，并在2019年再下一城，被FDA批准用于接受紫杉类和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

商品名：泰立沙；2013年上市

适应症：

联合卡培他滨治疗既往接受过赫赛汀，蒽环类或紫杉类药物治疗的 HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌。 联合卡培他滨治疗既往接受/未接受过赫赛汀治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，使用本品前应接受过蒽环类或紫杉类化疗。

拉帕替尼（lapatinib，Tykerb）是一种口服的小分子表皮生长因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制剂。它是一种化学品。化学名称N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺，分子式为C29H26ClFN4O4S，分子量为581.05800。拉帕替尼为抗肿瘤药，临床上主要用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

商品名：艾瑞妮；2018年8月14日国内上市

适应症：

联合卡培他滨治疗既往接受/未接受过赫赛汀治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，使用本品前应接受过蒽环类或紫杉类化疗

商品名：Nerlynx；国内暂未获批

适应症：

目前来那替尼已经在NCCN等指南推荐中用于早期强化辅助和晚期CNS转移的患者，并获得早期适应症批准；尚未在中国内地上市。

来那替尼作用靶点广泛而特异，可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物，在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼耐药后仍可以考虑来那替尼为主的治疗。

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