关于胃癌靶向药问题

病情分析：

胃癌靶向化疗常用药物有5-氟尿嘧啶，替加氟，丝裂霉素，阿霉素，顺铂或卡铂，亚硝脲类。足叶乙甙等。

指导意见：

胃癌靶向化疗常用药物有5-氟尿嘧啶，替加氟，丝裂霉素，阿霉素，顺铂或卡铂，亚硝脲类。足叶乙甙等。

1.手术治疗

（1）根治性手术 原则为整块切除包括癌灶和可能受浸润胃壁在内的胃的部分或全部，按临床分期标准整块清除胃周围的淋巴结，重建消化道。

（2）姑息性手术 原发灶无法切除，为了减轻由于梗阻、穿孔、出血等并发症引起的症状而作的手术，如胃空肠吻合术、空肠造口、穿孔修补术等。

2.化疗

用于根治性手术的术前、术中和术后，延长生存期。晚期胃癌患者采用适量化疗，能减缓肿瘤的发展速度，改善症状，有一定的近期效果。早期胃癌根治术后原则上不必辅助化疗，有下列情况者应行辅助化疗：病理类型恶性程度高；癌灶面积大于5厘米；多发癌灶；年龄低于40岁。进展期胃癌根治术后、姑息手术后、根治术后复发者需要化疗。

常用的胃癌化疗给药途径有口服给药、静脉、腹膜腔给药、动脉插管区域灌注给药等。常用的口服化疗药有替加氟、优福定、氟铁龙等。常用的静脉化疗药有氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂、阿霉、依托泊苷、甲酰四氢叶酸钙等。近年来紫杉醇、草酸铂、拓扑酶抑制剂、希罗达等新的化疗药物用于胃癌治疗。

3.靶向治疗

靶向治疗可针对性地损伤癌细胞，减轻正常细胞损害。目前胃癌靶向治疗药物种类及作用均有限。靶向治疗药物主要有表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡促进剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。

4.其他治疗

胃癌的免疫治疗包括非特异生物反应调节剂如卡介苗、香菇多糖等；细胞因子如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等；以及过继性免疫治疗如淋巴细胞激活后杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等的临床应用。抗血管形成基因是研究较多的基因治疗方法，可能在胃癌的治疗中发挥作用。

5.支持治疗

旨在减轻患者痛苦，改善生活质量，延长生存期。包括镇痛、纠正贫血、改善食欲、改善营养状态、缓解梗阻、控制腹水、心理治疗等。

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其治疗尤其是晚期胃癌的治疗一直是临床面临的挑战之一。本期MED24公开课邀请上海东方医院肿瘤医学部主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长李进教授讲授《晚期复发转移胃癌的治疗进展》。

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人类采用化疗药物治疗肿瘤已经五六十年了，但给晚期胃癌患者带来的生存期最长不超过1年，且毒副作用大，因此寻找新的治疗方法迫在眉睫。

目前已知有300多种基因对肿瘤进展复发、转移有密切关系，因此针对这些基因，设计一些化学物质或者大分子的单克隆抗体来进行治疗的方法，我们称之为分子靶向治疗。自从2000年左右正式进入大众视野之后，关于分子靶向药物治疗胃癌的相关研究便一发不可收拾，可谓是异军突起。

 1、ToGA临床研究

显著提高HER2阳性的晚期胃癌患者的总生存时间

胃癌细胞表面有一个分子叫HER-2，通过单克隆抗体阻断HER-2的信号传导可以激活免疫反应并杀伤肿瘤细胞，但要证明HER-2的单克隆抗体在胃癌的治疗方面有作用，便需要进一步的临床试验，这便是ToGA研究的设计目的。

 •研究入组了584例HER2- 阳性晚期胃癌患者，比较5-FU或卡培他滨+顺铂方案及5-FU或卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗方案的差异 •主要终点为OS(总生存时间)

 •次要终点为PFS（无疾病进展生存时间）、TTP(疾病进展时间)、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）、QOL（生活质量指数）、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学

 •结果显示，曲妥珠单抗联合化疗显著提高患者OS，从原来的11.1个月提升到了13.8个月，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组，效果更为明显。 既然HER-2的单克隆抗体+化疗可以有效提升晚期胃癌患者的OS，那么同样作为ErbB family中的EGFR的单克隆抗体+化疗能否在晚期胃癌患者上取得很好的疗效呢？因此便有了EXPAND研究。

 2 、EXPAND临床研究，化疗+抗EGFR

•该研究有全球25个国家、164个中心参与，随机入组了904例患者

•主要终点：PFS (独立评估)

 •但遗憾的是，无论是PFS还是OS都没有延长，因此西妥昔单抗不能应用在胃癌，而其他针对EGFR的单克隆抗体如帕尼单抗的研究，同样也以失败告终。 除了HER-2、EGFR的单克隆抗体外，其他的分子靶向药物还有没有探索的价值？毕竟在细胞表面有很多的蛋白，它的下游有一定的信号传导，需要传导通路来达到细胞核，来让这个肿瘤细胞扩增、增值、转移。

而这个过程中，已知比较重要的就有mTOR、PI3K、AKT、RAS、RAF。 鉴于mTOR抑制剂在其他肿瘤中取得的成功以及在胃癌患者中的高表达，以安慰剂和mTOR抑制剂作头对头对照的GRANITE研究应韵而生。

3 、GRANITE-1临床研究

 •研究入组了一线/二线全身化疗后进展的晚期胃癌患者

•主要终点：OS •但最终研究结果显示，并不能患者的OS并没有得到提升。

抗血管生成药物的成功为胃癌提供基础 在非选择性人群中，靶向药物一败再败，胃癌的分子靶向药物治疗方向又在何方？抗血管生成药物的成功为胃癌提供了基础。

目前已知在化疗的基础上，加上贝伐珠单抗来治疗肠癌获得了很好的效果。那么在胃癌上结果如何呢？于是便有了AVAGAST临床研究。

 1、AVAGAST临床研究

化疗药物+贝伐珠单抗

 • 主要终点：OS

•结论：AVAGAST研究提升了2个月的患者OS，但没有统计学意义，这可能与抗血管生成疗效在不同区域获益有差异有关。

•尽管AVAGAST研究失败了，但这并不能说明抗血管生成与化疗联用在治疗晚期胃癌方面无效，于是便有了RAINBOW研究。

2、RAINBOW临床研究

化疗+雷莫卢单抗

•果然，RAINBOW研究获得了巨大成功，紫杉醇+Ramucirumab（雷莫卢单抗）显著提升OS

3、其他抗血管生成药物？ 恩度+SOX获益明显 阿帕替尼喜获成功

那么除了雷莫卢单抗，还有没有别的抗血管生成药物在联合治疗晚期胃癌方面有效果，中国原研的抗血管生成药物恩度+SOX以及小分子靶向药物阿帕替尼给出了各自的解答。

•恩度联合SOX方案治疗晚期胃癌能带来生存获益，显著提高PFS，并且与单纯化疗相比，恩度不增加SOX方案的毒性，恩度联合SOX方案耐受性良好，CR､PR､ORR 和CBR也显著优于单纯化疗组。

 •阿帕替尼将患者的OS从4.7个月延长到6.5个月，PPS从5个月延长到7.6个月。

 •但同样的问题，什么样的患者能够获益缺乏生物标记物进行预测，因此探索预测阿帕替尼疗效的生物标记物也是未来发展的重要方向。

曲妥珠单抗可以将晚期胃癌患者生存延长到16个月，但只有10%的患者是HER2-阳性，那么还有90%的患者怎么办？化疗药物只能延长1年，加抗血管生成药物也只能增加到12-14个月，所以必须去其他方面做探索，而这时免疫治疗正方兴未艾。可谓是柳暗花明又一村。

1、KEYNOTE-012研究

鉴于PD-1单克隆抗体，在肺癌、恶黑、淋巴瘤的临床研究取得了巨大的进步。胃癌方面应用PD-1效果如何？KEYNOTE-012研究给出了解答。

 •结果显示，研究入组的162例患者中，65例PD-L1高表达，尽管高表达与低表达的患者疗效有差异，但差距并不大。 •患者六个月的OS达到66%，患者中位OS为11.4个月，证明帕博利珠单抗治疗取得了一定的效果。但需要进一步研究。

 2 ATTRACTION-02研究

 •除了派姆单抗，纳姆单抗在胃癌方面的效果如何呢？这就是ATTRACTION-02研究。

 •研究结果显示，Nivolumab对比安慰剂长期随访结果提示生存显著获益，与PD-L1表达无关，但减少死亡风险38%，提示所有PD-L1表达水平都可以有OS获益 •另外Nivolumab安全性可控，不良事件与之前报道一致，并且多数治疗相关AE出现在治疗早期，特别是3个月内。

结论

 •分子标志物筛查很重要！

•当分子靶向药物还没有重大突破的时候，化疗药物不能走

编辑 | 于望 王丽

视频 | 映相传媒

终审 | 汪言安

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