畸胎瘤起源于潜在多功能的原始胚细胞,多为良性,但恶性倾向随年龄增长而呈上升趋势。发生部位与胚生学体腔的中线前轴或中线旁区相关,多见于骶尾部,纵隔、腹膜后、性腺部位。好发于新生儿和婴儿,女性为多。
(1)病因和病理:人体胚胎发育过程中,有一种具有多能发展潜力的多能细胞,正常胚胎发育情况下,发展和分化成各胚层的成熟细胞。如果在胚胎不同时期,某些多能细胞从整体上分离或脱落下来,使细胞基因发生突变,分化异常,则可发生胚胎异常。一般认为,这种分离或脱落发生于胚胎早期,则形成畸胎;而如发生于胚胎后期,则形成了具有内胚层、中胚层和外胚层三个胚层的异常分化组织,即形成了畸胎瘤。
畸胎瘤的病理特征为肿瘤组织由外、中、内三个胚层组织构成,常含有成熟或未成熟的皮肤、牙齿、骨、软骨、神经、肌肉、脂肪、上皮等组织,少数亦可含有胃粘膜、胰、肝、肾、肺、甲状腺及胸腺等组织成分。恶性畸胎瘤常表现为未成熟的不易定型和分辨的组织,畸胎瘤的恶变多表现为神经组织或上皮组织的异常增殖而形成恶性畸胎瘤。
畸胎瘤的病理分类为:①成熟型畸胎瘤:即良性畸胎瘤,由已分化成熟的组织构成;②未成熟型畸胎瘤:即恶性畸胎瘤,由胚胎发生期的未成熟组织结构构成,多为神经胶质或神经管样结构,常有未分化、有丝分裂增多的恶性病理表现。过去有将精原细胞瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内胚窦瘤等生殖细胞恶性肿瘤统称为恶性畸胎瘤,事实上它们是胚胎学上生殖细胞瘤、自卵黄囊向生殖腺移行的各个区域中发生异常分化的结果,在病理上常无三胚层结构,不应归为畸胎瘤。
(2)临床表现:畸胎瘤由于部位各不相同、常有多种并发症和明显的恶变趋势,所以在临床上可有各种症状和表现:
①无痛性肿块:这是畸胎瘤最常见的症状,多为圆形囊性、边界清楚、质地软硬不匀,甚至可扪及骨性结节。其中外生性肿瘤以骶尾部、枕、额、鼻等中线部位常见,骶尾部畸胎瘤常可根据其所在位置分为显型、隐型和混合型三种临床类型
②压迫和腔道梗阻症状:纵隔畸胎瘤常可压迫呼吸道而引起呛咳、呼吸困难及颈静脉怒张;后腹膜畸胎瘤多有腹痛,并可引起肠梗阻。盆腔和骶尾部隐型畸胎瘤多因便秘、排便困难、尿潴留而就诊。
③肿瘤异常变化的急性症状:卵巢、睾丸畸胎瘤可发生卵巢或睾丸扭转、坏死,表现为剧烈疼痛和相应的局部症状;畸胎瘤当发生继发感染和囊内出血时,常可肿块迅速增大,局部明显压痛,并同时伴有发热、贫血、休克等全身感染或失血症状;腹膜后、卵巢、盆腔、骶尾部等部位肿瘤也可突然破裂而发生大出血、血腹、休克等凶险表现。
④肿瘤恶变的症状:恶性畸胎瘤和良性畸胎瘤恶变时,常表现为肿瘤迅速生长,失去原有弹性、外生性肿瘤可见浅表静脉怒张、充血、局部皮肤被浸润并伴有皮肤温度增高。可经淋巴和血行转移而有淋巴节肿大和肺、骨转移症状,同时出现消瘦、贫血、瘤性发热等全身症状。
(3)诊断:畸胎瘤大多数为外生性或有明显肿块可扪及,根据临床表现常能早期诊断。仔细的腹部体检和直肠指检,对腹部、盆腔、隐型骶尾部畸胎瘤的检查非常必要;肿瘤部位的X线平片可发现肿瘤内有骨、牙齿等异常钙化影而明确畸胎瘤,并多为成熟型畸胎瘤;胃肠道钡餐、钡剂灌肠和静脉肾盂造影可了解相应部位的胃肠道或肾脏、输尿管、膀胱等脏器的受压推移情况。对生长迅速、浸润范围较广的畸胎瘤病例应进行CT、核磁共振检查,以明确肿瘤浸润范围及与重要血管,脊髓神经的相邻关系。
考虑恶性畸胎瘤可能者,均应检测患儿血清的甲胎蛋白(AFP)和绒毛膜促性腺激素(HCG)水平,对诊断和预后判断有指导作用。恶性畸胎瘤92%有甲胎蛋白增高,而良性畸胎瘤也有4%有AFP异常,并发现良性畸胎瘤AFP增高者术后复发率明显增高。
(4)治疗:畸胎瘤一旦确诊,必须争取早期手术切除,以避免良性畸胎瘤因耽搁手术而导致肿瘤恶变,同时可预防肿瘤感染、破裂、出血及并发症的发生。畸胎瘤的手术要点是完整地切除肿瘤,卵巢和睾丸肿瘤均作一侧卵巢或睾丸切除,骶尾部畸胎瘤强调务必将尾骨一并切除,以免残留多能细胞而导致肿瘤复发。
恶性畸胎瘤的治疗原则为联合辅助治疗,手术切除后常规化学治疗1.5~2年,常用顺铂、长春花碱或长春新碱、博莱霉素。近年推荐应用顺铂、阿霉素、异环磷酰胺等化疗药物进行联合化疗。放射治疗仅用于明确有镜下或肉眼残留的恶性畸胎瘤病例,放疗剂量镜下残留以25Gy为宜,肉眼残留者可应用到35Gy,对手术切除完整者,近年主张以化疗为主,放疗慎用,以避免放疗时生殖器官、骨骼发育的延迟损害。
恶性畸胎瘤巨大或广泛浸润、临床判断不能切除者,可应用术前化疗或放疗,使肿瘤缩小后再予延期根治手术,对提高手术切除率、保留重要脏器有积极意义。对晚期病例,应用术前化疗或放疗也可达到解除肿瘤压迫、控制转移灶和争取再次手术机会的治疗目的。
(5)预后:畸胎瘤的预后与初诊年龄、肿瘤部位、恶变发生率、治疗结果等因素密切相关。初诊年龄越小,恶性发生率越低,其中隐型畸胎瘤恶性率最高,达71.4%;混合型为46.7%,显型仅为9.4%。
完整切除肿瘤、减少术后复发和恶变是畸胎瘤的另一主要预后因素,即使是恶性畸胎瘤,完成手术切除仍是长期生存的基本保证。目前恶性畸胎瘤完整切除后综合治疗的三年生存率可达50%,五年生存率35%,而术中残留或复发者的生存率仅3%。其中睾丸、卵巢等容易完整切除部位的恶性畸胎瘤生存率明显高于腹膜后和骶尾部恶性畸胎瘤,其中尤以隐型骶尾部恶性畸胎瘤的预后最差,生存率仅8%。
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科普性的知识:
1、畸胎瘤与孪生兄妹无关
在17世纪的时候就曾出现对畸胎瘤的描述,那时候人们把它叫做妖怪,因为它里面有毛发、皮脂、骨头、神经等组织,甚至还会长在男人的肚子里面。目前,对畸胎瘤的成因还没有定论。很多人认为是胚胎在母体内形成时遗留下来的组织,如果发育完成应该和长畸胎瘤的人是一对双胞胎,只是“他”或者是“她”没能发育成人,不成人的“他”或“她”寄生在自己的兄弟或姐妹身上,后者成人之后发现自己长了“瘤”。
上述说法是完全没有科学依据的。
畸胎瘤是一种肿瘤。肿瘤的根本成因,在医学上至今还不清楚。畸胎瘤起源于生殖细胞。大部分的畸胎瘤是卵巢畸胎瘤,是由卵细胞异常增生引起。由于卵细胞具有全能分化功能,过度增生,就形成了肿瘤。”卵巢畸胎瘤是由卵细胞增生引起的肿瘤,未经过体外受精,所以说它是患者的双胞胎兄弟姐妹是不成立的。
2、畸胎瘤是与生俱来的吗?
畸胎瘤的发病年龄,小则是刚出生的新生儿,老则是九十多岁的老妇人。卵巢畸胎瘤一般容易发生在二三十岁的年轻女性身上,会随着年龄逐渐长大。畸胎瘤并非从母体里带来,而是一种随时可能爆发的肿瘤。
畸胎瘤是卵巢肿瘤中最为常见的,占85%~97%,而且多为良性,占95%,恶变率为2%~4%。畸胎瘤的恶性倾向随着年龄的增长而呈上升趋势。
卵巢畸胎瘤有两大特性:一是双侧性常见;二是容易复发,复发率为2%。畸胎瘤以长在卵巢为主,但根据新闻报道,也曾发现在骶尾部、头部、咽喉等部位的畸胎瘤。
3、畸胎瘤在男性身上也多有发现。
畸胎瘤的名字容易让人误解,一个“胎”字让人联想起怀孕,让一些纯洁少女蒙上不白之冤。而所谓畸胎瘤是胞弟妹的传说,又令其染上了某种传奇色彩。但事实上,畸胎瘤的真相是:肿瘤!
而且,男性患畸胎瘤,则更可以说明此病的普遍性,与性生活引起妊娠没什么关联。
4、发现畸胎瘤建议手术切除
妇女要定期参加妇科检查。现在有些单位只组织结婚后的妇女参加妇检,但事实上所有的育龄妇女都应该参加妇检,尤其要做B超检查,将肿瘤扼杀在萌芽或早期。母亲应该常摸摸孩子的肚子,青少年、妇女及中老年妇女也应常触摸自己的腹部,看有无包块。发现包块后,无论大小,是否疼痛,均应及时就医。触摸的较好的方法是:晨起,排空小便,平卧,双腿稍屈曲,从小腹部的一侧摸到另一侧,如发现包块是硬状异物即可疑为肿瘤。
畸胎瘤一旦发现,医生都建议切除。
一是卵巢畸胎瘤的存在可能影响女性的生育能力;
二是畸胎瘤是否良性,要待剔除后做病理检验才能断定,并且畸胎瘤有一定的恶变率,不切除就等于揣着一颗定时炸弹,随时可能爆炸。
三是B超提示症状可能是畸胎瘤,但也不排除其他情况,必须手术后做病理检查才能最后断定。
因此,即使没有任何症状,也不影响日常生活,并且畸胎瘤绝大部分是良性的,也应该手术。
5、剔除畸胎瘤后,是否会对生育造成影响
卵巢畸胎瘤手术后是可以正常怀孕的,对身体也没有多大伤害。
只要畸胎瘤不超过肚脐,建议可做腹腔镜手术,创口小,恢复快。
6、如果是恶性肿瘤怎么办呢?
一般而言,生育年龄发现的畸胎瘤,恶性发生率越低。目前恶性卵巢畸胎瘤完整切除后综合治疗的存活率可达97%,而术中残留或复发者的生存率还可以提高。
7、畸胎瘤的发现多属意外
发现卵巢畸胎瘤的情况多分为以下8种:
(1)体检或妇科检查盆腔B超发现。发现畸胎瘤的最佳办法是通过超声检查。
(2)出现急腹痛。卵巢畸胎瘤可发生卵巢扭转、坏死,表现为剧烈疼痛和相应的局部症状;畸胎瘤若发生继发感染和囊内出血时,常可迅速增大,局部明显压痛,并同时伴发热、贫血、休克等症状。
(3)出现月经异常。畸胎瘤可能引起月经异常,如周期不正常,量多或量少。
(4)剖宫产时发现。一些肥胖的人或怀孕的人,B超时不容易发现畸胎瘤。因此,有些产妇在剖宫产手术中,发现腹部有畸胎瘤,医生会将畸胎瘤一并剔除。
(5)自己摸到有隆起物。有些人的畸胎瘤已经长得很大了,挺起一个大肚子,年轻的妇女以为自己“意外怀孕”,年长的妇女以为自己发福,一旦到医院检查,被伪装的畸胎瘤就露馅了。
(6)长期不孕检查发现。有些妇女结婚后多年不孕,到医院检查方知是畸胎瘤。
(7)因其他手术发现。在做其他手术时也可能发现,或在术前的身体检查时发现。
(8)其他意外发现。比如发生了交通意外,产生腹痛,到医院检查发现可能是畸胎瘤扭转破裂。
卵巢肿瘤的分类是根据对照正常组织结构的变异所得,根据胚胎学来源大致可分为三类
1)卵巢上皮,包括卵巢上皮、卵巢网、表面下上皮组织(subsurface epithelial structure, SES)
2)生殖细胞
3)卵巢基质
还有少数的肿瘤并不适用于这样的分类,另外也要考虑转移至卵巢的其他来源的肿瘤。
上皮肿瘤 Epithelial tumor
所有动物中皆可见来自卵巢上皮的肿瘤。大多数卵巢上皮肿瘤来自于表面上皮(surface epithelium)在犬为SES, subsurface epithelial structures。也可见少数情况发生在卵巢的门部,来源于卵巢网(rete ovarii)。大概是因为犬的SES易于发展为肿瘤,因而卵巢的肿瘤常常发生在犬。
卵巢网包括卵巢内和卵巢外的部分。卵巢网的囊肿(cysts)在犬猫都非常常见。纤毛被覆上皮的腺体样增生(adenomatous hyperplasia)有时会伴随该结构的囊状扩展。卵巢网也会伴随年纪增大,会导致鉴别腺体样增生(adenomatous hyperplasia)和卵巢网腺瘤(rete adenoma)有一定的困难。
在老年犬,SES的增生和囊状扩张是非常常见的,有时还可见被覆上皮乳突状折叠。有时囊状扩张很明显,会影响到皮质的部分。SES的囊肿很少直径大于5 cm,但也很难和囊状上皮肿瘤进行区分。卵巢囊肿可以是多发的、双侧的,并被覆多层、单层或双层上皮,也可能形成复杂的树枝状(arboriform)。
犬卵巢表面的上皮可以随着年龄改变,逐渐由单层立方上皮转为伪复层柱状上皮。
→ 肉眼病变
卵巢的上皮肿瘤可以是单层性或双侧性,显示出囊状、多结节扩张。切面有多个囊肿,并含有棕色的液体,分散在实质区域。上皮癌可能表现出菜花样生长模式(cauliflower-like growths),由肿瘤表面突出的突起会侵犯到周边的组织。它们可能会脱落,扩散至腹膜腔,引起腹水。由卵巢表面上皮或SES转变的肿瘤往往会限制于卵巢的皮质,由卵巢网转变的肿瘤会较聚集于靠近卵巢门的髓质。
卵巢的原始上皮肿瘤需要和输卵管或子宫内膜的肿瘤相鉴别,这有时候仅仅根据组织学会有一定困难性。如果有一个肿瘤位于卵巢,另外一个位于输卵管或者子宫,较大的那个比较可能是原发位点。另外卵巢肿瘤转移至输卵管或者子宫的可能性较小。卵巢的肿瘤会相对比较恶性且有侵袭性。
→ 组织学病变
卵巢腺瘤和癌往往含有似树的突起(arboriform papillae)并突向囊状腔。那些突起往往有结缔组织的柄,覆以单层至多层立方或柱状上皮,这些上皮可能具有纤毛。每个囊的囊壁可能覆以单层或复层上皮,囊腔含有蛋白质样物质。分化不良的上皮癌缺少典型的树枝样模式(arboriform pattern),往往是大片没有结构的片状。
犬卵巢的肿瘤往往来源于SES,SES腺瘤可能可以与增生鉴别,因为增生往往是多中心分布的。尽管有一些情况,两者都会同时存在。
性索基质肿瘤 Sex cord stromal tumors
性索基质肿瘤来源于 卵泡膜(theca),滤泡颗粒层(follicular granulosa), 黄体化的附属物 (luteinzed derivatives)。颗粒细胞索(granulosa cell tumor)是犬卵巢的另一个特征,长条的梭形细胞排列成管腔状。颗粒细胞索非常多,且靠近皮髓质交界处,增生的索状结构靠近老犬的髓质血管。
在这个分类中,包含了一系列肿瘤,包括granulosa cell tumor, granulosa-theca cell tumor, luteoma, thecoma, Sertoli cell tumor of the ovary, leydig cell tumors, androblastoma, arrhenoblastoma, interstitial gland tumor和lipid cell tumor of ovary
名词sex cord stromal (gonadostromal)指的是胚胎时期或组织发生时期不确定的成分,包括gonadal stroma, follicles, sex cords, interstitial glands of the ovary, and undifferentiated rest cells. 有很多情况,这类肿瘤具有多个细胞成分。
卵巢的性索基质组织来源的肿瘤多受激素刺激,并能分泌类固醇类激素。
除了母猪(sow)和犬(bitch),性索基质肿瘤(sex cord stromal tumors)是在家养动物中最常见的卵巢肿瘤。最常见于老年动物,但是在其他年龄段的动物也可见。肿瘤体积较大,可能是多结节性或对称性,单侧性或双侧性,有或没有囊状结构,或有出血或坏死区域。这些囊状结构常常含有黄色或红色,少量的液体。
性索细胞肿瘤是根据主要的细胞类型所区分的,有时在同一个肿瘤中可见两种以上细胞类型。(Inhibin-α可以作为IHC的标记)
→ 颗粒细胞瘤(granulosa cell tumor)
颗粒细胞瘤是最常见的性索基质肿瘤。它是不规则的颗粒细胞的聚集,被梭状细胞所支持。某些情况,可见卵泡膜组织(thecal tissue),则可称为颗粒-卵泡膜细胞肿瘤(granulosa-theca cell tumor)。在滤泡型的肿瘤中,颗粒细胞在滤泡周边排列成栅栏状。有一些肿瘤,滤泡状的形态并不明显,可能排列成实质的片状、梭状、小梁状或巢状。在一些动物,如犬和马,它们的形态会非常像睾丸的支持细胞瘤Sertoli cell tumor;这类的肿瘤细胞是梭状的,排列成管腔状。颗粒-卵泡膜细胞肿瘤(granulosa-theca cell tumor)会发生不同大小的明显黄体化,聚集多角形的细胞,这些细胞有大量空泡状嗜酸性的细胞质,非常靠近于滤泡结构的边缘。
Call-Exner bodies常发生于一些颗粒细胞肿瘤,是一个很好的诊断依据。Call-Exner bodies具有放射状样肿瘤细胞的聚集,中央沉积嗜酸性蛋白质样物质。
→ 黄体瘤 Luteoma, Leydig cell tumor of the ovary, and lipid cell tumor
类似于黄体的结构,这些肿瘤为结节状,被精细的血管结缔组织支持,肿瘤细胞多角形,并有丰富的、颗粒状的、含有脂滴的嗜酸性细胞质。
→ 卵泡膜细胞瘤 Thecoma
卵泡膜细胞瘤含有不规则且疏松排列的梭状细胞,且没有明显包被。每个细胞有长条状的细胞核,细胞质含有脂状颗粒,暗示脂类激素的存在。卵泡膜细胞瘤和间质肿瘤,如平滑肌瘤和纤维瘤,的鉴别事实上很困难。但是卵泡膜细胞瘤会分泌类固醇激素,可以在血液中被监测到。卵泡膜细胞瘤的细胞脂滴可以用Sudan black染色。如果有比较,也可以用IHC区别卵泡膜细胞瘤和其他间质来源的肿瘤(如 antibodies to inhibin or anti-Mullerian hormone)。
其他性索基质肿瘤,如androblastoma很少见,在此不进行描述。所有性索基质肿瘤大都有影响激素水平的作用,会使动物雌激素过多(hyperestrinism),男性化(masculinization),或持续性无情期(persistent anestrus)。不同物种性索基质肿瘤的转移情况不同,颗粒细胞瘤转移易于在猫上见到。转移可经血行发生在区域淋巴结,或者一些情况直接通过移植(implantation)转移至腹腔。
生殖细胞肿瘤 Germ cell tumors
生殖细胞最初在卵黄囊(yolk sac)出现,慢慢分化/移行形成生殖嵴(gonadal ridge)。在卵巢形成过程中,生殖细胞和性索细胞使得卵泡形成的发生。Dysgerminoma和畸胎瘤(teratoma)是常见的两种生殖细胞肿瘤
→ Dysgerminoma
卵巢的Dysgerminoma对应于睾丸的精原细胞瘤(seminoma)。具有Dysgerminoma的老年动物会有高雌激素血症。马会发生肥大性骨病(hypertrophic osteopathy)
Dysgerminoma可以非常大,卵巢会变得椭圆形或卵圆形,切面是白色或者灰色、坚实,结果出血和坏死会导致颜色斑驳或形成囊状结构。Dysgerminoma细胞密度大,有广泛的片状、索状和巢状结构,被较薄的结缔组织分隔。单个细胞长得像原始生殖细胞(primitive germ cells),它们是大的、多角形的,一致性强,具有空泡状的细胞核,明显的核仁,较少的双染的(amphophilic)或嗜碱性的细胞质 (Blastic Appearance)。细胞分裂活动旺盛,可见多核肿瘤细胞、淋巴细胞的聚集。区域淋巴结、附近脏器的转移很常见。
→ 畸胎瘤 (Teratoma)
畸胎瘤包含至少来自两个胚层,常常是三个胚层的异常组织,在犬较为常见。在卵巢可能会见到毛发或皮脂累物质,还可见骨、软骨和牙齿。大多数畸胎瘤是良性的。
参考文献
textbook of vet anatomy,4th Edition
Tumors in Domestic Animals,5th Edition
An atlas of histology, SHU-XIN ZHANG
Color atlas of veterinary histology 3rd Edition
《家畜组织学与胚胎学》 中国农业出版社
附表
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