常见的化疗毒副反应是什么？

抗肿瘤药物的毒副作用主要分为两大类，近期反应和远期反应。

近期反应包括即刻、早期和间期反应，发生在给药的4周之内。

包括局部反应（局部静脉炎）、造血系统的损害（主要为骨髓抑制的表现）、消化道反应、心脏毒性、免疫抑制、泌尿系统损害、神经系统损害等等。

远期反应包括肺的纤维化、心肌炎、对生育的影响、致畸胎作用等等。

在乳腺癌的化疗中，常见的化疗毒副反应主要是骨髓抑制、消化道反应和心脏毒性。

骨髓抑制是最常见的，表现为各种血细胞数的减少。一般在用药后的7～10天出现粒细胞下降，14～28天恢复，有时时间更长一些。粒细胞下降后的主要危险是感染，当粒细胞绝对数小于1×109/L时，感染的机会更大。血小板减少较粒细胞下降出现少，当血小板＜20×109/L时，为出血的高危险期，20×109～50×109/L则为低危险期。

消化道反应是很常见的，一般认为是抗癌药物刺激了“化学感受器区”后反射性地引起“呕吐中枢兴奋”，临床上表现为厌食、恶心、呕吐，其发生率约在80％左右。常在用药后1小时开始，持续24小时，有时可以连续2～3天。严重者可以导致电解质紊乱，加重营养不良及恶液质。此外，有的药物还可能引起口腔溃疡、食管炎、结肠炎等消化道症状。

造成心脏毒性的化疗药物主要是蒽环类药物，主要是以ADM为代表的。另外，高剂量的CTX、MMC、DDP、5FU、阿糖胞苷等化疗药物也有可能引起心脏毒性。有人认为自由基可以导致心肌细胞膜或线粒体生物膜上磷脂质中不饱和脂肪酸发生过氧化反应、改变膜结构和通透性引起的心脏毒性。而ADM在人体内还原为半醌自由基，继而产生氧分子自由基，对心脏产生毒性。

由于新的化疗药物的开发，化疗技术的进步，联合用药以及采用预防用药来控制化疗毒副作用的发生，现在临床上发生化疗毒副作用的情况已有所减少。国外有关乳腺癌化疗的文献报告亦同。

抗抑郁药常见的副作用

虽然目前新一代的抗抑郁药的副反应比较小，但长期应用后仍可能导致明显的副反应而导致患者自行停药。

目前的主要副反应有以下几点

1体重增加

有部分患者在长期服用药物后导致肥胖，而自行停药，这一因素在青年女性中尤其明显。氟西汀有减轻体重的作用，所以必要时可换用它维持治疗。

2性功能障碍

有许多抗抑郁药对性功能都有影响，如抑制勃起和性乐高潮等。新一代的抗抑郁药物对性功能的影响要比老的抗抑郁药要小的多。有报道称米氮平(瑞美隆)对性功能基本没有影响。

3失眠

氟西汀最易引起失眠，故氟西汀一般在早上服用。

4嗜睡

三环类抗抑郁药和米氮平(瑞美隆)可引起明显的嗜睡。

5其他

如便秘、胃肠道不适等不良反应也相应影响了患者的生活而导致停止维持治疗。

65-色胺综合征

抗抑郁药几乎都是存在一种罕见但具潜在危险的反应，称作5-羟色胺综合征。该综合征表现为高热、肌张力增高(肌阵挛、震颤、肌肉强直、反射亢进)，精神障碍(易激动、不安、意识模糊、躁狂、癫痫发作)，以及自主神经障碍(高血压、低血压、心动过速、多汗)。针对这一综合征的预防，是在需要换用另一种抗抑郁药时，应该留有足够的间隔时间，以保证前一种药物从体内已经排出，间隔时间约为1-7周。

注 意

对于药物的副反应，如果一旦出现，患者应及时与医生联系，并在医生的指导下调整用药。

抗抑郁药导致体重增加，怎么办?

首先应改变饮食及增加运动，其次辅助心理治疗，然后考虑转诊至营养师。

在此基础上，考虑换用增重风险较低的抗抑郁药，或在可耐受的情况下联用安非他酮。

如果以上措施均无效，再考虑抗肥胖药物。

在美国，体重超标者的比例已创历史新高，超重(BMI≥25)或肥胖(BMI≥30)成年人已达68.5%，其中34.5%为肥胖，6.4%为极度肥胖(BMI≥40)。体重增加的原因包括躯体及膳食因素，但也可为医源性。许多药物具有增重副作用，包括大多数抗抑郁药及非典型抗精神病药。

服药过程中，体重开始增加的.时间可预示体重增加模式：首月出现显著增重，意味着日后增重的风险很高。

针对此问题，Jeffrey S. MacDaniels及Thomas L. Schwartz博士提出了若干建议，并发表于6月的《Current Psychiatry》。本文旨在探讨以下3个问题：

① 处方抗抑郁药时的考虑

② 处理体重增加的方法

③ 可用于减重的药物。

临床建议

筛查

美国预防服务工作组(USPSTF)推荐在全体患者人群中进行肥胖筛查(B级推荐)。筛查对于识别正在服用抗抑郁药患者中的潜在增重人群具有重要意义。

宣教及治疗

向患者提供关于健康饮食及体育锻炼的教育及鼓励，或将患者推荐至营养师如有需要，则开始心理治疗。对于以上措施无效或长期服用抗抑郁药的患者，可采取抗肥胖药物治疗。

BMI并非健康的绝对指标

BMI不应被视为超重或肥胖整体预后的绝对指标。Tomiyama等认为，BMI本身不足以代表健康状况，这种关注只会导致健康的超重人群应对不必要的医疗保险开支，并忽视BMI正常但健康状况不佳的个体。

研究发现，超重人群中约50%、肥胖人群中约29%实际上是健康的。

常见抗抑郁药的增重效应

抑郁症治疗中，可能有多个因素影响体重，所以应基于患者药物治疗方案采取多因素管理。以下分别阐述不同类型抗抑郁药的增重风险。

5-HT能抗抑郁药

常用抗抑郁药SSRIs及SNRIs中许多具有增重风险。阿黑皮素神经元缺少5-HT2c受体的小鼠中，5-HT相关厌食反应被逆转，造成了明显的贪食及肥胖。接受SSRIs及SNRIs治疗后，突触间隙5-HT积累导致5-HT2C受体下调，因此造成了体重增加。

SSRIs及SNRIs中，帕罗西汀是引发长期体重增加最严重的一个：研究显示，该药4个月可平均增重2.73kg。

理论上，SNRIs可通过上调NA引起恶心及食欲下降，因此增重风险相对较低并且，NRIs对NA的作用存在剂量-反应曲线，剂量越大上述效应越明显。

镇静类抗抑郁药

▲ 米氮平 由于对α2受体、5-HT2A及2C受体的拮抗作用及抗组胺受体(H1)作用，该药具有显著的增重效应。其抗组胺受体作用可抑制饱腹感，引起热量摄入增加。服用米氮平可引起食欲增加、减缓新陈代谢(可能与5-HT2C拮抗、毒蕈碱受体拮抗作用等有关)，从而引起脂肪组织生长增加，且对瘦素不敏感。

Meta分析显示，接受米氮平治疗4-12周即可引起体重增加1.74kg(P<0.0001)，超过4个月时增重效应更明显。

▲ 曲唑酮及萘法唑酮 二者均具有5-HT2A及2C拮抗作用，及5-HT再摄取作用。其中萘法唑酮的5-HT2a拮抗作用更强，5-HT2C拮抗作用较弱，同时具有轻微NE再摄取作用，因此增重风险相对较低。这两种药并不常用于抑郁症治疗，但曲唑酮常作为失眠辅助用药。即使在超说明书低剂量下，曲唑酮仍可发挥抗组胺作用及α1受体拮抗作用，引起意识水平下降及镇静、嗜睡。

三环类抗抑郁药

▲ 阿米替林 可通过释放肿瘤坏死因子α引起体重增加。许多TCAs可阻断H1受体引起体重增加(阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪)与此同时，大多数TCAs具有拮抗毒蕈碱受体作用。此外，某些去甲肾上腺素能TCAs(去甲替林、地昔帕明、普罗替林)具有类似SNRIs抑制食欲的作用，可一定程度地抵抗体重增加。

Meta分析显示，阿米替林急性治疗期(4-12周)可引起体重增加1.52kg，4-7个月可增重2.24kg。同一项研究发现，去甲替林在急性治疗期引起体重增加2.0kg，而在≥4个月时体重相比基线下降了1.24kg。

新型抗抑郁药

▲ 维拉佐酮 维拉佐酮可部分激动中枢神经系统突触前及突触后5-HT1A受体，使其具有独特的抗抑郁作用，此类药物被称为多靶点药物，被认为是SSRIs的升级版，以SSRIs作用为核心，同时具有5-HT受体调节作用。54周试验报告维拉佐酮可引起增重1.7kg，相比之下SSRI长期治疗平均增重为6.8-10kg。

▲ 沃替西汀 同样具有SSRI作用，并可在突触前部分激动5-HT1A受体，同时对5-HT1D、5-HT3、5-HT7受体具有拮抗作用。沃替西汀的增重效应轻微，2项试验显示仅有6.1%的患者经52周治疗体重增加(平均增加0.41kg)。

▲ 左旋米那普仑 同时具有5-HT及NE再摄取抑制作用，因此也可抑制食欲及限制热量摄入。52周药物试验显示左旋米那普仑几乎无增重作用，且受试报告相较于基线体重下降了4.34kg。

体重增加的管理

改变生活方式

首先减少进食量，限制高热量及高脂肪食品摄入。一个简单的建议是，维持相同的食品选择，但减少20%食量。在营养师的指导下，可采用更严格的热量限制。某些商业减肥计划的手段比较极端，比如低热量饮食结合巨大运动量，虽然激励减肥的动机是良好的，但更鼓励采取渐进的方式达到减重目标。

持续运动至少45分钟具有长时间的减重效应。小规模研究显示，运动14小时后，代谢率较基线升高190±71.4kcal。耐力训练24周可使总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇显著下降，并使高密度脂蛋白水平升高。寻找到适合自己的运动可有助于减肥。小型试验显示高强度运动有助于抑制食欲，减少24小时热量摄入6%-11%。

心理治疗

认知行为治疗(CBT)可帮助患者修正生活方式、强化行为、促进减肥，具体来说包括设定减肥目标、预防导致暴饮暴食的触发因素、鼓励控制进餐量、督促锻炼。小型RCT显示，肥胖妇女在接受每周2小时、共10周的膳食调整、运动结合CBT及心理教育治疗后，在18个月随访期达到平均减重10.4kg，对照组体重增加2.3kg。

动机性访谈(motivationalinterviewing)是成瘾精神病学中的重要工具，对肥胖及暴食治疗同样有效。一项meta分析显示接受动机性访谈组与对照组相比，平均BMI降低了0.51。

躯体干预

诊断

识别及早期干预是成功治疗药物相关增重的基础。首先应询问患者的肥胖、糖尿病、高血压及高脂血症家族史。每次就诊观察重要体征，包括血压、体重等。尽管每次测量的变化并不显著，但腰围是代谢综合征的重要体征，需要密切关注。

实验室检查也有助于诊断。基线血脂、空腹血糖、促甲状腺激素及T4都是重要指标。若患者出现体重迅速增加迹象，或者BMI≥30kg/㎡，需每3-12个月随访监测。

药物干预

考虑采取药物干预时，应先尝试换用增重风险较低的抗抑郁药。换用或增用安非他酮可通过抑制食欲帮助减重。新型抗抑郁药，如维拉佐酮、沃替西汀、左旋米那普仑，引起体重增加的风险较低。严重抑郁症患者可增用哌甲酯，但应留意其心血管副作用及依赖性问题。与患者沟通增药或换药过程中可能出现的抑郁症状恶化，鼓励他们报告变化。换药时应制定时间表，逐渐减量并逐渐增加新药剂量，防止停药综合征。

药物不良反应（ADR）：

世界卫生组织将药物不良反应定义为，正常剂量的药物用于预防、治疗、诊断治疗疾病或调节生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。

我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中第36条规定不良反应为合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。

用药错误（ME）：

美国国家用药错误通报及预防协调审议委员会将其定义为：

在药物治疗过程中，医疗专业人员、患者或消费者因不适当的使用药物而造成患者损伤的可预防事件。

药源性疾病（DID）：

当药物引起的不良反应持续时间比较长，或者发生的程度比较严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、器质性损害而出现一系列临床症状和体征，则称为药源性疾病。

非预期不良反应：

是指不良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应。

严重不良事件（SAE）：

凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为严重不良事件：

（1）死亡

（2）立即危及生命

（3）导致持续性的或明显的残疾或功能不全

（4）导致先天异常或分娩缺陷

（5）引起身体损害而导致住院治疗或延长住院时间

（6）其他有意义的重要医学事件。

一般情况下严重不良反应不良事件发生后24小时内必须向有关部门报告。

A型药物不良反应：

属剂量相关性不良反应，该类反应主要是由药物的药理作用过强所致，通常与剂量有关，其特点是可以预测。

在人群中发生率高，但死亡率低。药物的副作用和毒性反应属A型药物不良反应。

B型药物不良反应：

属剂量不相关性不良反应，该类反应是一种与正常药理作用无关的异常反应，通常与剂量无关，难以预测。

其发生率低，但死亡率高。药物的过敏反应、特异质反应属于此类。

如青霉素过敏性休克。

C型药物不良反应：

是一种剂量与时间依赖性不良反应，该类反应发生缓慢，与剂量逐渐累积相关，发生率低。

例如长期应用肾上腺皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制属此类不良反应。

D型药物不良反应：

是一种时间依赖的迟发性不良反应，此类反应发生率低，通常与药物剂量相关，随着药物的应用其效应逐渐显现。

药物的致畸作用、致癌作用，以及迟发性运动障碍等属此类反应。

E型药物不良反应：

属撤药反应，发生于停药后，发生率低。

停用吗啡后出现的戒断症状停用b受体拮抗剂后出现的反跳现象等属于此类不良反应。

F型药物不良反应：属治疗意外失败型不良反应，该反应与药物剂量相关，药物之间的相互作用是导致其发生的原因，发生率高。

如联合用药过程中应用了特异性药物代谢酶抑制剂可引起此类反应。

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