治疗乳腺癌的药有哪几种

1．微管蛋白抑制剂（Antitubulin） 1.1长春瑞滨 本品为长春花碱的半合成衍生物，其长春花碱环结构不同于天然的长春花属生物碱。本品主要抑制微蛋白聚集，破坏有丝分裂中纺锤体的形成，从而阻止细胞分裂中期的完成。 本品主要通过静注方式给药，剂量为每1~2周15~30mg/m2，宜短时输注，主要经肝脏消除，肝功能受损病人应酌情减量。 治疗晚期乳腺癌时，本品作为一线或二线药物，单独使用有效率34%~41%。对于曾用过以蒽环类为主的药物但仍出现病情恶化的病人，有效就绪为20%，由此表明本品可用于治疗对蒽环类耐药的乳腺癌。 本品优点之一是毒副作用较少，使用新的给药方案时，如每21天治疗3天，同时使用造血生长因子可缓解本品引起的中性白细胞减少症。本品口服生物利用度低，目前仍未找到最佳的口服给药方案。 研究发现，本品与紫杉醇合用时剂量增大，毒副作用并不增加。与紫杉醇合用时，应同时给予粒细胞集落刺激因子以补充其对血液功能的影响。与阿霉素合用的Ⅱ期临床试验结果良好，74%病人有效，其中21%病人效果明显。 因此，本品是一种颇有价值的治疗乳腺癌的药物，特别是用于一线蒽环类药物治疗失败时。本品毒副作用较少而疗效较好，因此进一步的研究将主要集中于开发耐受性较好的口服给药方案以及高剂量使用和与其它药物合用的给药方案。 1.2紫杉烷类 紫杉醇与docetaxel用于治疗转移性乳腺癌，其中后者经药动学分析显示剂量应严格控制。紫杉醇由于呈非线性药动学特征，因此，至今仍难以确定最佳给药方案。实际上，其最大耐受剂量依输注时间而改变，因其可致严重的白细胞减少症，故应间隔3天输注140mg/m2。在一项"研究中，26例病人输注本品96小时，有7例出现不同程度的疗效反应，若延长用药时间，则可以克服本品耐药情况的发生。另外发现，P-糖蛋白抑制剂与该类药物的耐药有关。在一项试验中，29例病人使用紫杉醇后再给予R-维拉帕米，只有2例病人出现耐药反应。 对紫杉醇耐药的病人，应用docetaxel仍具有抗肿瘤作用。26例曾用过紫杉醇135~250mg/m2输注3~24小时的病人每21天使用本品100mg/m2输注1小时，有3例出现疗效，1例完全缓解。 紫杉烷类与其它细胞毒性药物合用的研究正在进行。本类药物与蒽环类药物合用是治疗转移性乳腺癌最有效的药物且无交叉耐药性，因此对两药的合用已进行了几项Ⅰ期临床研究。阿霉素与紫杉醇合用时因服药顺序的不同而发生毒副作用，若先用后者，则会出现粘膜炎和最大耐受剂量（MTD）值很低，且前者血浆浓度峰值增加。若同时给药，则无相应的不良反应发生，且有24%~41%病人完全缓解，但心脏毒性发生率较高。 1.3cemadotin 本品是一种从印度洋野兔Dolabellaauriculana得到的多肽，为dolastatin15的类似物，主要作用于微管蛋白系统。受体结合研究显示本品与血管紧张素Ⅱ受体亲和力低。对本品不同的给药方案进行3项Ⅰ期临床研究，每3周静注本品1次，MTD为20mg/m2，具有心血管方面的剂量限制性毒性，有1例病人出现原因不明的急性心肌梗死。药动学研究显示，当病人服用MTD时，t1/2为9.6小时，分布容积为15L，血浆清除率为每分钟18.3ml。为避免血浆峰值过高和心血管毒性，应采用24小时输注方案，其主要毒性为中性粒细胞减少，有15%~24%的药物随尿液排出。 临床前研究显示，反复给予本品可产生较严重的细胞毒性。对实体肿瘤病人进行的的Ⅰ期临床试验结果发现，主要毒性为中性粒细胞减少而无心血管方面的毒性。 2抗代谢物 典型的抗代谢物5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤用于治疗乳腺癌已有多年，而新一代抗代谢药物包括胞腺嘧啶、脱氧核苷酸合成酶抑制剂、抗叶酸药和核苷类似物等，已在乳腺癌治疗中显示其活性作用。 2.1 胸苷酸合成酶抑制剂 Raltitrexed是一种具有特异性的能直接作用的水溶性胸苷酸合成酶（TS）抑制剂，在细胞内能完全且迅速代谢成聚谷氨酰胺形式，导致TS的抑制作用延长。不完全的聚谷氨酰胺的形成是本品产生耐药的原因。在1项Ⅰ期试验中，每3周本品3mg/m2输注15分钟，剂量限制性毒性有腹泻、白细胞减少、昏睡和可逆性转氨酶升高。药动学研究显示本品血浆浓度降低呈三相及t1/2较长。肝功能受损者无需调整剂量，但肾功能受损者应考虑减少剂量。 对46例转移性乳腺癌病人进行了Ⅱ期临床试验，其中晚期病人已采用辅助治疗或激素治疗，结果有效率为26%，其中肝转移瘤病人占44%。 此外有2种新的TS抑制剂LY-231514和AG-337，现在处于早期临床开发阶段，其中AG-337口服给药的研究正在进行。 2.2 吉西他滨（gemcitabine） 本品为另一类抗代谢药物，是与阿糖胞苷有关的脱氧胞嘧啶核苷结构类似物，主要抑制DNA合成，但需经脱氧嘧啶核苷激酶激活。本品耐受性相对较好，主要毒性为血小板减少和流感样症状，一般每周1次，每次30分钟静注8~1250mg/m2，每4周连续3次。 2.3 依达曲沙(edatrexate) 本品为叶酸拮抗剂甲氨蝶呤的一种类似物，也是一种TS抑制剂。临床前研究表明，本品较甲氨蝶呤能更"完全地进入静止期细胞，可能与药物的聚谷氨酰胺形式更固定，分散状态减少有关。在Ⅰ期临床试验中剂量限制毒性有粘膜炎。推荐剂量为每3周静注1次，每次80～100mg/m2，33%本品随尿液排泄。24小时后血浆浓度低于15nmol/L的病人几乎无早期毒性的出现。 2.4capecitabine 本品为口服5-氟尿嘧啶的前体药物。口服一日2次，最大耐受剂量为一日3514mg/m2。剂量限制性毒性有腹泻、恶心、呕吐、粘膜炎和中性粒细胞减少等。本品在胃肠道迅速吸收，并大量转化为5-脱氧-5-氟尿嘧啶。本品推荐剂量为一日2510mg/m2。 3拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 喜树碱（CPT）类似物作用机制独特，主要是抑制拓扑异构酶Ⅰ合成DNA。 3.1 伊立替康（irinotecan） 本品为一种前体药物，在体内快速酯化为活性代谢物SN-38，后者在血浆中含量较高，但只有内酯形式才有活性。主要毒性为腹泻和中性粒细胞减少。肝功能不全者及高胆红素血症病人应慎用。本品已于1997年在英国上市。 3.2topotecan 本品为另一种拓扑异构酶类似物，其内酯环在不同pH条件下发生可逆性水解成为开环型羰酸酯类，需较长时间给药才能显示出其抗癌活性，剂量限制性毒性为非蓄积性中性粒细胞减少症。每3周连续5日静注1.5mg/m2，主要由肾和胆汁排泄，肾功能不全病人应减少剂量。 研究中还发现本品与紫杉醇或阿霉素合用治疗转移性乳腺癌有很大的治疗价值。 3.39-氨基-喜树碱 本品对耐传统抗癌药物的肿瘤且有活性，是水溶性较差的一种喜树碱类似物，剂量限制性毒性为中性粒细胞减少、虚弱、腹泻、恶心、呕吐等。推荐剂量为每2~3周输注72小时，每小时35和45μg/m2。本品内酯物的稳态浓度与白细胞减少症有关。 3.49-硝基-喜树碱 本品为水不溶性喜树碱衍生物，在体内代谢为9-氨基-喜树碱。对晚期实体瘤病人进行的Ⅰ期临床试验表明，每周连续5天给药，一日2mg/m2出现血液学方面的剂量限制性毒性，包括粒细胞减少、血小板减少和贫血。 本品可用于不同肿瘤的治疗，尤其是对乳腺癌的治疗。 4蒽环类：阿霉素脂质体 阿霉素在晚期乳腺癌治疗中是最重要的一线化疗药物，但其毒性大，特别是心脏毒性。若要减少毒性，又同时能维持治疗剂量，可与脂质体结合。阿霉素盐酸盐与脂质体结合后避免了肝脏对常规脂质体的摄取，且能随血液循环作用于全身。与阿霉素相比，本品半减期延长了，且血药浓度也有增大，在肿瘤部位的浓度高于阿霉素4~10倍，说明本品作用更大，耐受性更好。本品毒副作用明显低于阿霉素，临床剂量为每2周20～80mg/m2。 5蒽吡唑类 该类药物有losoxantrone（CI-941）,其结构与米托蒽醌类似，主要有抑制DNA合成的拓扑异构酶Ⅱ，剂量限制性毒性为白细胞减少，每3周静注1次，最大耐受剂量为55mg/m2。研究显示本品致心脏毒性的不良反应较少，有效率较高。 Kraynak等将本品与紫杉醇合用，没有发现心脏和其它非血液方面的毒性。 6烷化剂 目前开发中的烷化剂有环丙基吡咯并吲哚衍生物adozelesin和carzelesin，以及司他霉素（stallimycin）的苯甲酰芥子衍生物和他莫司汀等。 7铂类物：奥沙利铂（oxaliplatin） 本品是一种新的二氨基环已烷，是无肾毒性的第三代铂类药物，抗肿瘤活性与顺铂相似。其胃肠道毒性较小，耐受性好，无肾毒性，血液学毒性很小。对某些耐顺铂的癌细胞仍有活性。剂量限制性毒性表现为因寒冷引起的外周反应，有时可致功能性损害，但停药后可恢复。

3.依托泊苷——骨髓抑制、口腔炎、脱发、低血压及喉痉挛。

二、用药监护——强调：依立替康

(一)迟发性腹泻——治疗：高剂量洛哌丁胺 (2mg/2h)。

(二)监测血象——发热性中性粒细胞减少症(体温≥38℃，中性粒≤0.1×109/L)——立即静滴广谱抗菌药。

(1)严重中性粒减少症(≤0.05×109/L)，发热(体温≥38℃)或感染伴中性粒减少(<0.1×109/L)时，应减量。

(2)仅有当中性粒≥ 0.15×109/L后，方可恢复治疗。

【马上小结TANG——直接影响DNA结构和功能药】

一、烷化剂(4) 1.氮芥——最早 。淋巴瘤/慢淋/小肺。

2.环磷酰胺——淋巴瘤(出血性膀胱炎-美司钠) 。

3.塞替派——癌性体腔积液注射、膀胱癌灌注 。

4.卡莫司汀——脑瘤 、脑膜白血病。

(呕吐致畸伤骨髓，口腔溃疡头发没。

膀胱出血尿酸高，肝脏中毒害心肺。TANG)

二、铂类(3) 顺铂(肾耳毒)、卡铂(骨髓)、奥沙利铂(神经毒)

(铂类呕吐和低镁，三种中毒伤骨髓TANG)

三、抗生素(2) 丝裂霉素、博来霉素(间质性肺炎)

四、拓扑异构酶抑制剂(2) I(喜树碱/羟喜树碱、XX替康——延迟性腹泻)

II(首选：依托泊苷——小肺替尼泊苷——脑瘤)

【预览：第二组抗恶性肿瘤药TANG】

2.干扰核酸合成 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤

第二节　干扰核酸生物合成的药物(抗代谢药)

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

化学结构与体内某些核酸或蛋白质代谢 物相似，从而影响或拮抗代谢功能——肿瘤细胞死亡。

用于：急性白血病和恶性淋巴瘤 乳腺癌、胃肠道癌、绒毛膜上皮癌、骨肉瘤。

包括：

(1)胸腺核苷合成酶抑制剂：氟尿嘧啶 、卡培他滨。

(2)嘌呤核苷酸合成酶抑制剂：巯嘌呤、硫鸟嘌呤。

(3)核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲。

(4)二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤 、培美曲塞。

(5)DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、吉西他滨。

干扰核酸生物合成的药物——嘌呤、嘧啶

干扰核酸生物合成药 记忆技巧TANG

1.胸腺核苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶、卡培他滨 他胸前戴座佛

2.嘌呤核苷酸合成酶抑制剂 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 嫖者，流氓

3.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 核战争，还用枪?

4.二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤、培美曲塞 双手美甲

5.DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷、吉西他滨 多聚聚，有喜糖

1.氟尿嘧啶

——消化道肿瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌。

2.巯嘌呤

——急性白血病 及慢性粒细胞白血病急变期、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎。

3.甲氨蝶呤

乳腺癌、绒毛膜癌、恶性葡萄胎、急性白血病 、恶性淋巴瘤、蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、头颈部癌、支气管肺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤等。

【注意】

(1)影响生殖功能 。

(2)有肾功能异常时，大剂量疗法——准备好解救药：亚叶酸钙 。

4.阿糖胞苷

急性白血病 ，慢性粒细胞白血病的急变期。

恶性淋巴瘤。

(二)典型不良反应与禁忌证

急性毒性——恶心呕吐腹泻

迟发毒性——骨髓抑制、口腔溃疡、脱发(氟尿嘧啶)。

二、用药监护

(一)甲氨蝶昤

——肾毒性、骨髓功能、心肌炎、中毒性肝炎及肺纤维化。

(二)氟尿嘧啶

——监测血象与亚叶酸钙、亚叶酸联合应用，可增强疗效和不良反应。

第三节　干扰转录过程和阻止RNA合成的药物(作用于核酸转录)

―、药理作用与临床评价

(一)作用特点

蒽环类抗肿瘤抗生素——柔红霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星——直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰DNA的模板功能，从而干扰转录过程，阻止mRNA形成。

(二)典型不良反应与禁忌证

急性毒性——恶心呕吐腹泻

迟发毒性——骨髓抑制、心脏的毒性(尤其多柔比星) 、胃炎、脱发。【心脏的毒性的解毒剂——右雷佐生 】

第四节　抑制蛋白质合成与功能的药物(干扰有丝分裂药)

长春碱类、紫杉烷类、高三尖杉酯碱

―、药理作用与临床评价

(一)作用特点

均为植物提取物或其半合成衍生物

机制——干扰微管蛋白 装配，干扰有丝分裂中纺锤体的形成，使细胞生长停滞于分裂中期(M期)。

1.长春碱类 —长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。

用于：白血病、淋巴瘤、乳腺癌和肺癌。

静注后进入肝脏较多，同时浓集于神经细胞，故神经毒性重，但很少通过血-脑屏障。

不良反应：骨髓抑制、消化道反应、神经系统毒性 (四肢麻木、外周神经炎等)、血栓性静脉炎。避免日光直射。

长春碱

霍奇金病、淋巴瘤、晚期蕈样真菌病、晚期睾丸肿瘤、Kaposi肉瘤、组织细胞增生症、绒癌、乳腺癌、卵巢癌、单核细胞白血病。

长春新碱——白血病、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、消化道癌、黑色素瘤和多发性骨髓瘤。

儿童急淋

——长春新碱

——神经毒性

2.紫杉烷类——紫杉醇和多西他赛。

(1)紫杉醇——从紫杉树干和树皮中提取。

机制独特——作用于处于聚合状态的微管蛋白 ，妨碍纺锤体的形成，阻止细胞分裂，使细胞停止于G2/M期。

(2)多西他赛——半合成药。

水溶性好，毒性较小。抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍。

紫杉醇——卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、精原细胞瘤、淋巴瘤及与艾滋病相关性卡氏肉瘤(Kaposi肉瘤)。

多西他赛——乳腺癌、非小细胞肺癌。

3.高三尖杉酯碱

从我国三尖杉属植物中分离。

机制——干扰核蛋白体功能，阻止蛋白质合成 ，对S期细胞更敏感。

用于——急非淋、慢粒(白血病)、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症。

4.门冬酰胺酶——降解门冬酰胺 ，使瘤细胞缺乏此氨基酸，不能合成蛋白质。

用于——急性白血病、慢淋白血病、淋巴瘤、黑色素瘤。

(二)典型不良反应与禁忌症

1.长春碱、长春新碱——骨髓抑制、消化道反应、神经毒性、血栓性静脉炎、脱发

2.紫杉醇——骨髓抑制、脱发、过敏反应

3.高三尖杉脂碱——骨髓抑制、消化道反应、脱发、心脏的毒性

4.门冬酰胺酶——过敏反应、消化道反应。

(一)长春碱类：神经毒性 ——四肢麻木，腱反射消失，腹痛和便秘、麻痹性肠梗阻。

(二)紫杉醇：1.外周神经毒性2.心脏的毒性3.超敏反应——特殊溶剂导致。

(三)多西他赛：骨髓抑制液体潴留，超敏反应。

【小结2：第二组抗恶性肿瘤药TANG】

2.干扰核酸合成 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤

第五节　调节体内 激素 平衡的药物

―、药理作用与临床评价

(一)作用特点

1.雌激素类 ——己烯雌酚和炔雌醇。

机制：对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈 作用。

用于：绝经后乳腺癌 。不良反应较多。

2.抗雌激素类

(1)雌激素受体拮抗剂——他莫昔芬和托瑞米芬 。

机制——乳腺癌细胞胞浆内存在雌激素受体，他莫昔芬与雌激素竞争性结合雌激素受体，形成他莫昔芬-受体蛋白复合物 ，该复合物不能像雌激素与受体结合的复合物一样促使癌细胞的DNA与mRNA结合——抑制雌激素依赖性蛋白质的结合，最终抑制乳腺癌细胞的增殖 。

①他莫昔芬——目前最常用 ——乳腺癌(雌激素受体ER、孕激素受体PR阳性，绝经前、后均可)、卵巢癌和子宫内膜癌。

②托瑞米芬 ——不良反应较少。

(2)芳香氨酶抑制剂——来曲唑、阿那曲唑。

机制——抑制芳香化酶活性，阻断 雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素——抑制乳癌细胞生长。

不能抑制卵巢功能，故不能用于绝经前 乳腺癌患者。

3.孕激素类——甲羟孕酮及甲地孕酮。

适应证：

乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌。

4.雄激素类——丙酸睾酮 。用于：乳腺癌，已基本被替代。

5.抗雄激素类——氟他胺 。

用于：前列腺癌 。机制——与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体。

不良反应：雄激素作用减少——男性乳房女性化，乳房触痛、溢乳、性欲减退、精子计数减少。

氟他胺的羟基代谢物——更高亲和力，作用更强。

(二)典型不良反应

1.急性毒性——恶心呕吐为主氟他胺尚有食欲增强、失眠

2.迟发毒性

表13-5调节体内激素平衡的药物主要不反应与禁忌症

药品分类药品名称急性毒性迟发毒性

雌激素类乙烯雌酚恶心、呕吐高钙血症、水潴留、血栓栓塞、子宫出血

抗雌激素类他莫昔芬恶心、呕吐阴道出血、月经不调

孕激素类甲地孕酮注射部位疼痛水滞留、高钙血症、黄疸

雄激素类睾酮无男性化、水潴留、高钙血症、黄疸

抗雄激素类氟他胺恶心、呕吐、食欲增强、失眠男子乳房发育

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