抗凝血药可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其它血栓性疾病。是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物
简介,分类,肝素,来源与化学,药理作用,体内过程,临床套用,不良反应,香豆素类,药理作用,体内过程,临床套用,不良反应,药物相互作用,其他香豆素类, 简介 抗凝血药 anticoagulant drugs 可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其它血栓性疾病。是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。正常人由于有完整的血液凝固系统和抗凝及纤溶系统，所以血液在血管内既不凝固也不出血，始终自由流动完成其功能，但当机体处于高凝状态或抗凝及纤溶减弱时，则发生血栓栓塞性疾病。 抗凝血药 临床使用频率最高的抗凝血药包括：非肠道用药抗凝血剂（如肝素）、香豆素抗凝血剂类（如华法林）、抗血小板凝集药物（如阿司匹林）等等。 分类 常用的抗凝血药分类： 1、肝素。在体内外均有很强的抗凝作用，这是通过抗凝血酶Ⅲ来实现的，对凝血过程的多个环节均有抑制作用，其作用迅速。该制剂只能静脉给药，因为使用方便（皮下注射），常用于需迅速抗凝治疗者或用作口服抗凝血剂前用药 ，当用量过多引起出血时，可用等量鱼精蛋白中和。长期使用肝素有引起的出血的危险，副作用较大。 2、香豆素类。常用的有双香豆素 、华法令和新抗凝等，通过拮抗维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少而抗凝，因为用药开始体内仍有足量凝血因子，故只有当这些因子耗尽后才能发挥抗凝作用，所以其作用开始较慢，但作用持续时间较长，适用于需较长时间抗凝者如深静脉血栓形成和肺栓塞等，当用量不当引起出血时 ，除给维生素K外，最主要的是输新鲜血以补充凝血因子。 3、抗血小板药如阿斯匹林和潘生丁等对防止血栓形成有效。 因为阿司匹林对血小板环氧化酶有抑制作用，并可防止血小板环氧化酶将花生四烯酸转化成前列腺素中间体。由于血液中缺少前列腺素中间体，故无法（或难以）形成血栓。世界各国已广泛采用口服小剂量阿司匹林防治血管纤维化引起的血栓性疾病。对阿司匹林使用者的大规模调整结果证实；此药确实可降低40～50%中风、心梗或其它血栓性疾病的发病率。更主要的是，小剂量阿司匹林制剂价格十分低廉，即使经常服用也不会增加病人经济负担。 4、此外蛇毒溶栓剂如去纤酶、抗栓酶和清栓酶可溶解已形成的血栓使血管再通。 5.新型口服抗凝药 目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，口服使用无需监测常规凝血指标，可以减少或者尽量避免因用药不当造成的药物疗效下降或者出血不良事件，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。 肝素 来源与化学 肝素（heparin）含有长短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连线而成，是一分子量为5000～30000的混合物。含有大量硫酸基和羧基，带大量阴电荷呈强酸性。药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。 药理作用 肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生，这与其带大量负电荷有关，可使多种凝血因子灭活。这一作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）。At Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成At Ⅲ凝血酶复合物而使酶灭活，肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与At Ⅲ所含的赖氨酸结合后引起AT Ⅲ构象改变，使At Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-At Ⅲ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子At Ⅲ结合而被反复利用。At Ⅲ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。分子越长则酶抑制作用越大。 肝素也有降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。 体内过程 肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸收。常静脉给药，60%集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关，静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。 临床套用 1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。 2．弥漫性血管内凝血（DIC），应早期套用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。 3．心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。 不良反应 套用过量易引起自发性出血。一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白（protamine）,每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。部分病人套用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。 肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女套用可引起早产及胎儿死亡。 连续套用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。 香豆素类 香豆素类 是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。有双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等。它们的药理作用相同。 药理作用 香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。对已形成的上述因子无抑制作用，因此抗凝作用出现时间较慢。一般需8～12小时后发挥作用，1～3天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持数天。双香豆素抗凝作用慢而持久，持续4～7天。华法林作用出现较快，持续2～5天。 体内过程 华法林口服吸收完全，1小时后血浆中即能测到，2～8小时达高峰。与血浆蛋白结合率为90%～99%。t1/2为10～60小时。主要在肝及肾中代谢。双香豆素吸收不规则。与血浆蛋白结合率为90%～99%。t1/2为10～30小时。醋硝香豆素t1/2 为8小时，还原型代谢产物仍有抗凝作用，t1/2为20小时。 临床套用 用途与肝素同，可防止血栓形成与发展。也可作为心肌梗塞辅助用药。口服有效，作用时间较长。但作用出现缓慢，剂量不易控制。也用于风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生。 不良反应 剂量应根据凝血酶原时间控制在25～30秒（正常值12秒）进行调节。过量易发生出血，可用维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血。禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。 药物相互作用 ①食物中维生素K缺乏或套用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用加强。②阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。③水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。④巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。 其他香豆素类 阿哌沙班 阿哌沙班是一个口服、直接的凝血因子Xa活性位点抑制剂，直接结合于Xa因子的活性位点，通过减少凝血酶原转化为凝血酶而产生抗凝和抗栓作用，从而减少凝血酶引起的凝血系统活化和血小板活化。无论Xa因子是与纤维蛋白凝块还是与凝血酶原结合，阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。该药物由百时美施贵宝与辉瑞公司共同研发。1看看你就知道了
、抗凝药应用持续时间：生物瓣替换术后抗凝3-6个月，如有房颤，巨大左房可适当延长抗凝时间，机械瓣替换术后终生抗凝。
2、抗凝标准及监测：抗凝药用量不足，有致血栓形成、栓塞的危险，抗凝药物过量，有致出血的危险，正确抗凝非常重要。抗凝不足或过量都会威胁您的健康和生命! 正常值：凝血酶原时间(PT)12--14 秒活动度(PI)在80%以上。抗凝正确的标准为PT为正常值的 1.5--2倍(21-28秒)。活动度在35- 50%之间。国际比值(INR)在2.0--3.0。 为了正确抗凝，要经常采血作化验, 以调整用药量。在摸索合适药量期间(即找出用药规律期间)，一般每日或隔日验血一次，找到规律后可每周测一次,如反复测定多次都很稳定，可2-4周测定一次，最长可3月一次。
3、用药剂量的调整: (1)一般首次剂量华法林3-5mg，以后根据化验结果和有无出血征象调整。 (2)抗凝不足:如凝血酶原时间低于正常值的1.5倍或活动度〉60%,可酌情加服维持量的1/4-1/8,如凝血酶原时间接近正常要查找原因,重新抗凝。 (3)抗凝过量:如凝血酶原时间超过正常的2.5倍或活动度低于25%，可减少用量1/4一1/8，如活动度低于20%，可停用一次，第二天化验后再调整，如误服(或重复服药)，无出血倾向可密切观察，有出血倾向就立即注射维生素K1对抗。并立即与医院联系。 (4)注意有无出血倾向，常表现为鼻衄、牙龈出血、尿血，腹内出血表现为腹痛，颅内出血表现为昏迷等。如有出血征象,即使化验在适当范围,也应减量或暂停。并立即与医院联系。 (5)注意有无血栓形成和栓塞:血栓形成的原因除抗凝不足外尚与瓣膜材料、 结构有关，血栓形成表现为瓣膜音响改变，出现心衰，如脑血管栓塞出现神经系统症状：神志不清、偏瘫等。肢体动脉栓塞出现肢体疼痛。
4、抗凝药维持剂量：一般维持量华法林在3mg/日左右，但由于个体差异，所需剂量不同，临床观察最多需7mg/日,最少只需0.5mg/日。一定按心外科医生吩咐定期化验PT、PI。
5、影响药物用量及监测结果的因素: (1)药物影响: 增强抗凝作用的药物如下: A.使肠道产生的维生素K减少；广谱抗菌素。 B.竞争血浆蛋白结合点，使末与蛋白结合的药物比例增加、阿司匹林、安妥明、磺胺、丙磺舒。 C.使维生素K吸收减少；液体石腊等。 D.抑制降解化法林的酶类：氯霉素、甲硝唑、甲氰咪呱、双硫醒、酒精。 E.竞争相同的代射途径：苯妥英纳、甲苯磺丁脲。 F.在药物使用部位加强其作用或改变其它凝血素：奎尼丁、安妥明、甲状腺素、苯乙双胍。 G.协同抗凝作用：阿斯匹林、醋氨酚。 H.影响血小板功能：水杨酸类、保泰松、氯丙嗪、苯海拉明。 降低抗凝作用的药物如下： A.的肠道与抗凝药物结全：消胆胺。 B.促进肝微粒体酶活性，加快华法林的肝内代谢：催眠药、利福平、灰黄霉素。 C.使血中并列血因子含量升高：雌激素、口服避孕药。 (2)食物的影响：含维生素K丰富的食物能减低药效。每100g干燥食物中维生素K的含量(mg):菠菜（4.40）、白菜（3.20）、菜花（3.00）、豌豆（2.80）、胡罗卜（0.80）、蕃茄（0.40--0.80）、马铃薯（0.16）、猪肝（0.80）、蛋（0.80）、牛乳（微量）。长期大量进食上述食品应及时化验调整法林用量。 (3)疾病的影响腹泻、呕吐可影响药物吸收，心衰时肝淤血及肝病均使V-K合成减少，使华法林用量减少。 (4)华法林药物：注意药物失效日期、每片剂量(有3mg、5mg两种剂型)，药物有无潮解、发霉、变质。 (5)采血时间：服药后是否达到高峰时间（服药后）。 (6)化验误差：化验存在误差，必要时可重复采血化验。或同时抽正常人血对照。如化验结果出现变化时应想到上述因素影响，反之在应用药物、改变饮食种类时也应想到其对抗凝的影响。及时向医生咨询。
6、出血并发症的处理: (1)较轻出血:如牙龈出血、皮肤淤点 可根据化验结果减少华法林用量1/4-1/ 8。 (2)明显出血:如鼻衄、血尿可停用华法林1一2天。 (3)严重出血：如咯血、呕血、颅内出血、立即静注维生素K120mg，待出血停止后观察1-2天，重新抗凝。 (4)危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂，以补充凝血因子。 (5)勿忘与手术医院联系。
7、月经期间抗凝 多数人的月经量不多，抗凝药用量不变；如出血量增多，可减少华法林用量，如出血量很多，可注射维生素K止血，如经血失调，出血持续不断，应服用调经药物；极少数大量出血，需做子宫切除。
8、抗凝期间手术的处理： 以手术不引起过度失血为目的，可采用以下方法： (1)不停抗凝：出血少或可通过压迫止血的小手术可不停抗凝，如体表小肿物切除、清创。 (2)维持抗凝：手术后近期尚末开始抗凝者需作急症手术时可推迟抗凝时间，如气管切开，急症手术后无继续出血倾向，应尽早开始抗凝。 (3)中止抗凝：需作急症手术时，立即采血测凝血酶原时间和活动度，同时静注维生素K120mg，4小时后复查凝血酶原时间正常后即可手术，如时间紧迫，可不待化验结果，静注维生素K1后开始手术，术中仔细止血，出血停止后24-48小时开始抗凝。 (4)暂停抗凝：术前3-5天停华法林，化验正常后手术，或术前5天停华法林。注射肝素，术前4-6小时停肝素。
9、妊娠期： 华法林能进入胎盘，的妊娠前三个月服华法林有致胎儿畸形的危险，肝素不能透过胎盘，妊娠头三个月停华法林，肝素皮下注射。但文献有服华法林产正常婴儿的报道。如不适于继续妊娠，可行人工流产，术前后处理见8。
10、围产期的抗凝： (1)预产期前1-2周改华法林为肝素，产后如出血多用鱼精蛋白对抗，胎儿娩出后24-48小时无出血征象，开始口服华法林。 (2)不停用华法林，宫缩开始后静注维生素K1，胎儿娩出后24-48小时无出血征象开始抗凝。 (3)剖腹产手术，方法同8（3）。
1、抗凝药应用持续时间：生物瓣替换术后抗凝3-6个月，如有房颤，巨大左房可适当延长抗凝时间，机械瓣替换术后终生抗凝。
2、抗凝标准及监测：抗凝药用量不足，有致血栓形成、栓塞的危险，抗凝药物过量，有致出血的危险，正确抗凝非常重要。抗凝不足或过量都会威胁您的健康和生命! 正常值：凝血酶原时间(PT)12--14 秒活动度(PI)在80%以上。抗凝正确的标准为PT为正常值的 1.5--2倍(21-28秒)。活动度在35- 50%之间。国际比值(INR)在2.0--3.0。 为了正确抗凝，要经常采血作化验, 以调整用药量。在摸索合适药量期间(即找出用药规律期间)，一般每日或隔日验血一次，找到规律后可每周测一次,如反复测定多次都很稳定，可2-4周测定一次，最长可3月一次。
3、用药剂量的调整: (1)一般首次剂量华法林3-5mg，以后根据化验结果和有无出血征象调整。 (2)抗凝不足:如凝血酶原时间低于正常值的1.5倍或活动度〉60%,可酌情加服维持量的1/4-1/8,如凝血酶原时间接近正常要查找原因,重新抗凝。 (3)抗凝过量:如凝血酶原时间超过正常的2.5倍或活动度低于25%，可减少用量1/4一1/8，如活动度低于20%，可停用一次，第二天化验后再调整，如误服(或重复服药)，无出血倾向可密切观察，有出血倾向就立即注射维生素K1对抗。并立即与医院联系。 (4)注意有无出血倾向，常表现为鼻衄、牙龈出血、尿血，腹内出血表现为腹痛，颅内出血表现为昏迷等。如有出血征象,即使化验在适当范围,也应减量或暂停。并立即与医院联系。 (5)注意有无血栓形成和栓塞:血栓形成的原因除抗凝不足外尚与瓣膜材料、 结构有关，血栓形成表现为瓣膜音响改变，出现心衰，如脑血管栓塞出现神经系统症状：神志不清、偏瘫等。肢体动脉栓塞出现肢体疼痛。
4、抗凝药维持剂量：一般维持量华法林在3mg/日左右，但由于个体差异，所需剂量不同，临床观察最多需7mg/日,最少只需0.5mg/日。一定按心外科医生吩咐定期化验PT、PI。
5、影响药物用量及监测结果的因素: (1)药物影响: 增强抗凝作用的药物如下: A.使肠道产生的维生素K减少；广谱抗菌素。 B.竞争血浆蛋白结合点，使末与蛋白结合的药物比例增加、阿司匹林、安妥明、磺胺、丙磺舒。 C.使维生素K吸收减少；液体石腊等。 D.抑制降解化法林的酶类：氯霉素、甲硝唑、甲氰咪呱、双硫醒、酒精。 E.竞争相同的代射途径：苯妥英纳、甲苯磺丁脲。 F.在药物使用部位加强其作用或改变其它凝血素：奎尼丁、安妥明、甲状腺素、苯乙双胍。 G.协同抗凝作用：阿斯匹林、醋氨酚。 H.影响血小板功能：水杨酸类、保泰松、氯丙嗪、苯海拉明。 降低抗凝作用的药物如下： A.的肠道与抗凝药物结全：消胆胺。 B.促进肝微粒体酶活性，加快华法林的肝内代谢：催眠药、利福平、灰黄霉素。 C.使血中并列血因子含量升高：雌激素、口服避孕药。 (2)食物的影响：含维生素K丰富的食物能减低药效。每100g干燥食物中维生素K的含量(mg):菠菜（4.40）、白菜（3.20）、菜花（3.00）、豌豆（2.80）、胡罗卜（0.80）、蕃茄（0.40--0.80）、马铃薯（0.16）、猪肝（0.80）、蛋（0.80）、牛乳（微量）。长期大量进食上述食品应及时化验调整法林用量。 (3)疾病的影响腹泻、呕吐可影响药物吸收，心衰时肝淤血及肝病均使V-K合成减少，使华法林用量减少。
(4)华法林药物：注意药物失效日期、每片剂量(有3mg、5mg两种剂型)，药物有无潮解、发霉、变质。 (5)采血时间：服药后是否达到高峰时间（服药后）。 (6)化验误差：化验存在误差，必要时可重复采血化验。或同时抽正常人血对照。如化验结果出现变化时应想到上述因素影响，反之在应用药物、改变饮食种类时也应想到其对抗凝的影响。及时向医生咨询。
6、出血并发症的处理: (1)较轻出血:如牙龈出血、皮肤淤点 可根据化验结果减少华法林用量1/4-1/ 8。 (2)明显出血:如鼻衄、血尿可停用华法林1一2天。 (3)严重出血：如咯血、呕血、颅内出血、立即静注维生素K120mg，待出血停止后观察1-2天，重新抗凝。 (4)危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂，以补充凝血因子。 (5)勿忘与手术医院联系。
7、月经期间抗凝 多数人的月经量不多，抗凝药用量不变；如出血量增多，可减少华法林用量，如出血量很多，可注射维生素K止血，如经血失调，出血持续不断，应服用调经药物；极少数大量出血，需做子宫切除。
8、抗凝期间手术的处理： 以手术不引起过度失血为目的，可采用以下方法： (1)不停抗凝：出血少或可通过压迫止血的小手术可不停抗凝，如体表小肿物切除、清创。 (2)维持抗凝：手术后近期尚末开始抗凝者需作急症手术时可推迟抗凝时间，如气管切开，急症手术后无继续出血倾向，应尽早开始抗凝。 (3)中止抗凝：需作急症手术时，立即采血测凝血酶原时间和活动度，同时静注维生素K120mg，4小时后复查凝血酶原时间正常后即可手术，如时间紧迫，可不待化验结果，静注维生素K1后开始手术，术中仔细止血，出血停止后24-48小时开始抗凝。 (4)暂停抗凝：术前3-5天停华法林，化验正常后手术，或术前5天停华法林。注射肝素，术前4-6小时停肝素。
9、妊娠期： 华法林能进入胎盘，的妊娠前三个月服华法林有致胎儿畸形的危险，肝素不能透过胎盘，妊娠头三个月停华法林，肝素皮下注射。但文献有服华法林产正常婴儿的报道。如不适于继续妊娠，可行人工流产，术前后处理见8。
10、围产期的抗凝： (1)预产期前1-2周改华法林为肝素，产后如出血多用鱼精蛋白对抗，胎儿娩出后24-48小时无出血征象，开始口服华法林。 (2)不停用华法林，宫缩开始后静注维生素K1，胎儿娩出后24-48小时无出血征象开始抗凝。 (3)剖腹产手术，方法同8（3）。
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