xuè yǒu bìng
2 英文参考hemophilia [国家基本药物临床应用指南：2012年版.化学药品和生物制品]
haemophilia [21世纪双语科技词典]
3 概述血友病（hemophilia）是一种遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病[1]。分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏[1]。
血友病的主要病理变化是凝血过程的第一阶段——凝血活酶生成障碍。其主要特征为凝血时间延长，终身具有自发性或轻微损伤后出血倾向。
血友病的遗传方式为X染色体连锁隐性遗传，患病基因位于X染色体[1]。男性的性染色体为XY，若X染色体携带血友病基因，不能正常合成FⅧ或 FⅨ，即为血友病患者[1]。女性的性染色体为XX，即使一条X染色体携带血友病基因，另一条X染色体仍能合成正常量50%左右的FⅧ或FⅨ，故一般无出血表现，但为血友病携带者[1]。血友病患者和携带者通过X染色体将疾病遗传给下一代[1]。
血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000[1]。其中以血友病甲较为多见，占77%，血友病乙约占19.6%。血友病甲缺乏因子Ⅷ，血友病乙缺乏因子Ⅸ，两者均通过性染色体隐性遗传，男性发病，女性传递，女性传递者虽有程度不同的因子Ⅷ或因子Ⅸ活性减低，但一般无出血表现。约有30%的血友病患者家族中无同样疾病或有关检查异常发现，可能是由于基因突变所致。
血友病主要是由于遗传所致，只有基因治疗才能根治。目前只能采取预防出血及对症治疗。血友病甲严重者由于关节腔反复出血，可造成关节畸形致残。产前诊断，优生优育对本病发病率的控制尤为重要。
4 血友病的流行病学资料血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000[1]。其中以血友病甲较为多见，占77%，血友病乙约占19.6%。血友病甲缺乏因子Ⅷ，血友病乙缺乏因子Ⅸ，两者均通过性染色体隐性遗传，男性发病，女性传递，女性传递者虽有程度不同的因子Ⅷ或因子Ⅸ活性减低，但一般无出血表现。约有30%的血友病患者家族中无同样疾病或有关检查异常发现，可能是由于基因突变所致。
5 血友病的遗传方式血友病的遗传方式为X染色体连锁隐性遗传，患病基因位于X染色体[1]。男性的性染色体为XY，若X染色体携带血友病基因，不能正常合成FⅧ或 FⅨ，即为血友病患者[1]。女性的性染色体为XX，即使一条X染色体携带血友病基因，另一条X染色体仍能合成正常量50%左右的FⅧ或FⅨ，故一般无出血表现，但为血友病携带者[1]。血友病患者和携带者通过X染色体将疾病遗传给下一代[1]。
6 血友病的诊断6.1 病史提问注意：①发病的年龄，有无家族病史。②是否有反复自发出血或易出血不止的病史。③出血的部位。④是否服用影响凝血的药物。
6.2 临床症状患者容易发生轻微外伤后出血不止或自发性出血[1]。最常见的出血部位是关节，其次是软组织包括肌肉、皮肤黏膜出血[1]。
关节出血为血友病特征，常反复发生。血肿压迫组织或器官可出现相应症状。其他部位出血有皮肤、粘膜及肌肉出血，多发生在外伤后，也可有自发出血者。内脏出血：可有呕血、便血、尿血及咯血，颅内出血少见。
严重出血包括内脏出血，如泌尿道和消化道出血[1]。致死性出血多为中枢神经系统出血[1]。外伤或手术后延迟性出血是本病的重要特点[1]。
6.3 体检发现皮肤瘀斑，如为外伤：伤口渗血不止，或局部血肿伴压痛，关节肿胀、压痛、活动障碍，反复关节出血病人可见关节畸形及功能障碍。
6.4 出凝血功能初筛试验血小板计数正常，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）和出血时间正常，纤维蛋白原定量正常[1]。激活的部分凝血活酶时间（APTT）延长或轻度延长，轻型患者可以正常[1]。
出血时间正常；凝血时间延长；凝血酶原时间（PT）正常；活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，能被正常新鲜血浆或硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病甲（A）；能被正常血清纠正，但不被硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病乙（B）。
6.5 确诊试验血友病的确诊有赖于FⅧ活性（FⅧ:C）、FⅨ活性（FⅨ:C）以及血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）测定[1]。
血友病A患者FⅧ：C减低或缺乏，vWF: Ag正常，FⅧ:C/vWF:Ag明显降低[1]。
血友病B患者FⅨ:C减低或缺乏[1]。
6.6 临床分型根据凝血因子活性水平的高低，血友病分为轻型（活性>5%～40%）、中间型（活性1%～5%）和重型（活性<1%）[1]。
轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生，罕见自发性出血[1]。
重型患者则自幼即有出血，甚至出生时即出现脐带残端出血不止[1]。
中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间[1]。
6.7 血象一般无贫血，白细胞、血小板计数正常。
6.8 鉴别诊断应注意：
①血友病甲和血友病乙之间的鉴别；
②与血管性血友病的鉴别；
③与其它凝血因子缺乏疾病的鉴别。
7 血友病的治疗方案7.1 凝血因子替代治疗补充患者缺乏的凝血因子，是目前最常用和最有效的治疗和预防出血的方法[1]。
血友病A患者首选FⅧ制剂，包括病毒灭活的人血浆源性FⅧ浓缩剂（冻干人凝血因子Ⅷ）和人基因重组FⅧ制剂[1]。每千克体重输注1单位 FⅧ可使体内FⅧ:C提高2%，可依此和需要提升的因子水平计算每次的凝血因子输注量[1]。FⅧ在体内的半衰期为8～12小时，若要使体内FⅧ:C保持在一定水平，可每8～12小时输注一次[1]。无条件输注FⅧ制剂者，可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等[1]。
血友病B患者首选FⅨ制剂[1]。国内没有人血浆源性FⅨ制剂纯品，目前主要采用病毒灭活的血源性凝血酶原复合物（冻干人凝血酶原复合物），也可输注人基因重组FⅨ制剂[1]。每千克体重输注1单位FⅨ制剂可使体内 FⅨ:C提高1%。FⅨ在体内的半衰期约为24小时，故要使体内FⅨ:C保持在一定水平，需每天输注一次[1]。无条件输注FⅨ制剂者，可选用新鲜冰冻血浆等[1]。
①血友病甲：输冷沉淀物、新鲜冰冻血浆或因子VIII浓缩物。剂量：轻度关节积血、深部血肿者：因子VIII活性应提高到15％～30％，需输注10～15U/kg（因子VIII 1个单位相当于正常血浆1ml所含的浓度）；严重关节积血和深部血肿：因子VIII活性应提高到40％～50％，需输注15～25U/kg；需作大手术者：因子VIII活性应提高到60％～70％以上，需输注30～50U/kg。计算公式：需输注因子VIII剂量（U）＝预期达到浓度（U/ml）′40ml/kg′病人体重（kg）。如：要使60kg重的重型血友病甲患者血浆因子VIII活性提高到50％，需输注因子VIII剂量0.5U/ml′40ml/kg′60kg＝1200（U）。因子VIII在循环中的半衰期约10～12h，应输注2～3次/d。
②血友病乙：治疗原则同血友病甲。输新鲜冰冻血浆、因子IX浓缩物。剂量：开始剂量40～60U/kg，维持量20U/kg，1次/d（因子IX半衰期较长：20～24/h）。
注意：血友病患者无论是输注血源性凝血因子还是基因重组的凝血因子，均有可能产生抗体，即凝血因子抑制物[1]。以血友病A为例，输注FⅧ制剂后15%～30%的患者会产生抗体[1]。抗体产生后会中和输入的凝血因子，降低止血效果[1]。接受凝血因子输注的患者应定期检测抑制物，尤其是当输注的效果不如从前时[1]。血友病A患者产生FⅧ抑制物后可换用冻干人凝血酶原复合物治疗出血[1]。
7.2 其他止血药物治疗（1）1去氨基8D精氨酸加压素（DDAVP）:每次剂量一般为0.3μg/kg体重，用50ml生理盐水稀释后静脉滴注，15～30分钟以上滴完，每12小时1次，1～3天为一疗程。该药多次使用后疗效差，如效果不佳时应及时补充FⅧ制剂[1]。此药主要用于轻型血友病A[1]。少数中间型血友病A可能也有效[1]。DDAVP可致水潴留等不良反应，幼儿应慎用，2岁以下儿童禁用[1]。
（2）抗纤溶药物：常用药物有氨甲环酸、氨基己酸等[1]。口腔出血可含服氨甲环酸[1]。泌尿系统出血时禁忌使用氨甲环酸等抗纤溶药物[1]。
（3）止痛药：关节和肌肉出血时可引起疼痛，止痛时禁用阿司匹林和非甾体抗炎药等影响血小板功能的药物，可选用对血小板功能无明显影响的药物，如对乙酰氨基酚、COX2抑制剂、曲马多和吗啡等[1]。
7.3 手术治疗关节严重畸形，影响正常活动者，在严格替代治疗情况下，可行矫形手术。
7.4 局部出血的处理压迫止血为主。
7.5 注意事项避免外伤和手术，如发生关节出血，应固定患肢。忌服阿斯匹林等影响凝血药物。
凝血酶原复合物由于含有多种凝血因子，有诱发血栓的风险[1]。凝血酶原复合物应避免抗纤溶药物同时使用，以免增加血栓风险[1]。
7.6 转诊这种情况下，为保证生一个非血友病的宝宝，有两种选择：一、做产前诊断
二、做基因诊断
1、经基因诊断不是携带者，就不用做血友病产前诊断了。
2、经基因诊断是携带者，还需要做产前诊断。
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