白血病常用的化疗药物是什么?

白血病常用的化疗药物是什么?,第1张

西医治疗白血病的主要药物是各种诱导白血病细胞分化、凋亡的化学药,多数有特定疗效,是口服中药无法替代的。用化学药物治疗包括白血病在内的癌症

,才60来年的历史。1943年,氮芥首先用于治疗淋巴瘤,而治疗白血病的突破性成功是后来发现的阿糖胞苷和甲氨喋呤。目前用于治疗白血病的化疗药已有30多种,其中常用的有:

1、干扰核酸生物合成的药物。

这类药又称抗代谢药。它们通过各自的特异性干扰白血病细胞的分裂和繁殖,具体品种有:

阿糖胞苷(ara-c),针剂。用于各种急性白血病、脑膜白血病,是化疗中效果最佳,普遍使用的品种。

环胞苷(cc)。针剂。适应症与阿糖胞苷同。

氨甲喋呤(mtx),常用针剂,亦有片剂。是儿童淋巴细胞白血病最主要的治疗药,也是所有鞘内化疗的首选药。

羟基脲(hu),供口服。是慢性粒细胞白血病的主要治疗药。

6-巯基嘌呤(6-mp、乐疾宁)。是口服的治疗急性淋巴细胞白血病的维持治疗药。亦用于慢粒。

硫鸟嘌呤(6-tg)口服治疗急性白血病或慢粒。

2、直接影响癌细胞dna结构与功能的药物。

它们包括烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、

抗生素类的一些品种。其作用是使癌细胞dna链断裂,碱基配对错码,功能失效等。品种有:

白消安(白血福安、马利兰、麦里浪、bu)。慢性粒细胞白血病的口服治疗药,现在已很少使用。

足叶乙甙(vp-16)鬼臼素衍生物,针剂。是难治性白血病的重要治疗药。

威猛(尼替泊甙、vm-26)。新-代鬼臼衍生物,多用于治疗儿童急淋。

丝裂霉素(mmc)针剂。用于慢粒和淋巴瘤。

苯丁酸氮芥(瘤可宁、cbl,cb1348)、口服。主要用于慢性淋巴细胞白血病和多毛

细胞白血病。

苯丙氨酸氮芥(cbl、马法兰、左旋溶肉瘤素)、口服。主要用于慢淋或慢粒。

卞氮芥(双氯己亚硝脲、bcnu)针剂。主要用于脑膜白血病和慢淋。

环磷酰胺(ctx)有针剂和片剂。用于各种白血病,与其它抗白血病化疗药组成不同化疗方案。

环己亚硝脲(ccnu)。口服治疗脑膜白血病和慢淋

白血病西医治疗方法

化疗法:急性和慢性治疗上还是有一些区别的。首先都要选择化疗,不管你是哪一型的,髓性还是非髓性,是急性也好,慢性也好,首选都是化疗。只是化疗的药物种类不同,急性白血病用的化疗都是静脉的化疗,药物用软化剂等等一系列。慢性髓性白血病治疗在病程的慢性期、加速期、急变期三个阶段采取不同的治疗方法。

1、静脉注射化疗药物时,操作不慎药液外漏可引起局部组织坏死和栓塞性静脉炎。因此,医护人员必须十分仔细,认真加以预防

2、抑制骨髓造血系统,主要是白细胞和血小板下降。在每次化疗前,都应该做血象检查,如果白细胞的数目若低于(2.5~3)×109/升、血小板(50~80)×109/升,应该暂时停止化疗,遵照医生的医嘱使用升高血细胞药。除原有的鲨肝醇、利血生、核苷酸和维生素B6以及益气补血的中药治疗外,近年来由基因重组工程生产的一些集落刺激因子,具有明显的促进血细胞增生的功能。只在在化疗后及时用上这些药物,白细胞就不会明显下降

3、可不同程度的损害肝脏细胞,出现谷丙转氨酶增高、胆红素上升、肝肿大、肝区疼痛、黄疸等,严重的会引起肝硬化、凝血机制障碍等,所以在用药前和用药过程中,要检查肝功能,及时发现问题,及时解决,必要时停止化疗

4、有些化疗药物对心血管系统有毒性作用,严重的可发生心力衰竭。所以用药前及用药中应检查心电图,发现异常立即停药,及时治疗。对有心脏病变的病人,应避免使用对心脏有毒性作用的化疗药物。

5、对呼吸系统有毒性作用和不良反应的化疗药物可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化,甚至出现呼吸衰竭。因此用肺毒性药物(即对呼吸系统有毒性的化疗药物),如争光霉素等,应在用药期间定期检查肺部情况,停药后还要注意随访。发现肺部毒性反应,立即停止化疗并用激素治疗

6、泌尿系统的毒性作用和不良反应表现有蛋白尿,少尿或无尿,有的发生血尿。为了能够清楚了解肾脏功能,在用药前和用药过程中均要定期检查,发现问题,及时治疗。在治疗在要多饮绿茶水及服利尿通淋的中草药,使每天尿量在2000~3000毫升。经验证明,这样可减少泌尿系统的毒性作用和不良反应

7、某些药物可影响生育,导致畸胎。在化疗期间,男性病人应节育,女性病人如有妊娠应中止或避免化疗一般停药后生育功能可恢复

8、脱发和皮肤反应并不是所有的病人都会出现,即使出现也不必过分担忧,因为一般病人停药后,脱掉的头发会重新长出,皮肤的红斑、皮疹和色素沉着也会好转或消失

9、在化疗的全身反应中,要数消化系统的毒性作用和不良反应最令患者烦恼,如恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻,以及口腔黏膜溃疡、咽喉炎等。

免疫治疗:

1、活化吞噬细胞、自然杀手细胞、伤害性T细胞等免疫细胞,诱导白细胞素,干扰素-γ,肿瘤坏死因子-α等细胞因子的分泌。如抗癌特殊免疫物质“几丁聚糖”

2、诱导癌细胞凋亡。

3、与传统的化学治疗药物(丝裂霉素、卡莫斯汀注射液等)合用,既增加药效,又减轻化疗过程中的毒副作用。

4、与免疫治疗药物(干扰素-α2b)有协同作用。

5、减缓晚期癌症患者的疼痛,增加食欲,改善患者的生活质量。

白血病中医治疗方法

验方:

①125g重蟾蜍15只(去内脏洗净),黄酒1500ml。将黄酒蟾蜍共放入瓷罐中封闭,然后将瓷罐入锅内加水蒸煮2小时?滤出药液,备用。治疗:成人每日3次,15~30ml/次,饭后用儿童用量酌减。连服药直至症状完全缓解。其后维持治疗,服药半月,间歇半月。期间可应用其它支持疗法。

疗效:采用本方共治疗各型白血病32例(服药均达20天以上),总缓解率为75%,完全缓解率为25%。其中以急淋疗效最好,完全缓解率为33.3%,总缓解率为88.6%。

方源:千家明等:中药蟾蜍酒治疗白血病――附32例疗效观察。《辽宁中医》(4):18,1984。

②六神丸(市售):每日90~150粒(270~450mg),分3~4次服。

疗效:治疗白血病10例,其中CML7例,急性白血病3例。7例CML中1例完全缓解,1例部分缓解,5例进步。另3例急性白血病,1例AML完全缓解。

偏方:

洗碗叶根3~6钱。水煎服,每日3次。

疗效:治疗1例慢粒,25天缓解。

方源:云南中医研究所。

中药方剂:

1.一益气养阴解毒汤

〖辨证〗气阴两虚。

〖治法〗益气养阴,清热解毒。

〖组成〗黄芪30克,太子参20克,黄精15克,白术12克,茯苓10克,生地20克,麦冬20克,天冬15克,旱莲草18克,女贞子15克,白花蛇舌草30克,半枝莲30克,蒲公英30克,小蓟15克,甘草5克。

〖用法〗水煎服,每日1剂,日服2次。

〖治法〗清热解毒,活血,养阴

紫花地丁18金银花15茜草10知母12麦冬10白芍10北沙参12五味子8青蒿10蒲公英15丹参12半枝莲10川芎12黄药子10白花蛇舌草12黄芪24党参18

〖加减〗:

(1)高烧导致神志不清者,加水牛角35生石膏30

(2)食少便溏,加淮山18白术15

(3)伴有淋巴结肿大,加鳖甲15海藻15生牡蛎30夏枯草20

(4)心悸气短,面色苍黄,失眠多梦,加远志10炙甘草5山萸肉10

(5)有出血现象,加三七粉8藕节15阿胶10(烊化)

2.二慢白汤

【功效】补气血,益脾肾。

【主治】慢性白血病。头昏耳鸣,心悸气短,纳食不香,面色萎黄,浮肿,腰痠腰痛,疲乏无力,潮热,腹胀,大便时结时溏,舌苔淡薄,或薄白,脉象细濡涩,或沉微迟。

【组成】西党参9g,全当归9g,生白术9g,生黄耆15g,怀山药15g,云茯苓15g,熟枣仁15g,制首乌15g,银柴胡3g,炒白芍6g,大红枣6枚。

【加减】见参考资料

3.三急白汤

【功效】清热解毒,凉营止血。

【主治】急性白血病,寒热头痛,胸烦作恶,夜寐不安,神昏谵语,出汗口干,咽痛红肿,口鼻出血,舌苔黄腻,或糙,或干而焦黑,舌尖红,脉洪数或滑大。

【组成】金银花15g,连翘15g,犀角粉1.5g(冲服),射干6g,板蓝根9g,天花粉15g,京赤芍9g,粉丹皮9g,生山栀6g,焦山栀6g,干芦根30g,淡竹叶15g。

【加减】抽风,加忍冬藤15g,嫩钩藤12g,羚羊粉2.4g(冲服)心烦,加胡黄连3g,黑玄参9g皮肤血点,加丝瓜络15g,白茅根15g尿血便血,加小蓟15g,生地榆15g,小生地12g口腔咽喉腐烂,加青黛2.4g,轻马勃4.5g,人中黄6g,人中白6g。

(一)治疗

ALL与AML治疗原则相同,也分为诱导缓解和缓解后治疗两个阶段,同时更强调CNS-L的防治。ALL是一种具有多种亚型的异质性疾病,应根据不同亚型给予不同治疗。通常,儿童ALL病人被分为低危、标危和高危组,成人病人具有或标危或高危特征,惟一的例外是B-ALL,需要特殊治疗方案。许多医学中心认为婴儿ALL是特殊亚型,与儿童治疗不同。

1.诱导缓解与AML一样,ALL患者治疗的首要目的也是诱导完全缓解(CR),恢复正常造血。“分子学”或“免疫学”缓解的概念(白血病细胞少于1/万)正在替代传统的仅仅依靠原始细胞形态学标准的缓解概念。长春新碱(VCR)、糖皮质激素,门冬酰胺酶(左旋门冬酰胺酶,L-ASP)和一种蒽环类药物在目前大多数研究中是诱导缓解的基本治疗。随着化疗以及支持治疗的改进,儿童AALL的CR率可达97%~99%,成人达70%~90%。儿童ALL中,VP方案(每周1次长春新碱及每天1次泼尼松(强的松))CR率可达80%~90%。当加入门冬酰胺酶和一种蒽环类药物,CR率可达95%,并且更有意义的是长期生存有明显改善。VP方案成人CR率为36%~67%,一般缓解时间仅有3~7月。与某些儿童ALL亚型不同,成人ALL需要加入一种蒽环类药物,CR率可增加到70%~85%,并且没有增加毒性,平均缓解时间延长。L-ASP在成人研究中没有改善CR率,但有改善无病生存(DFS)的趋势。泼尼松(强的松)是最常用的糖皮质激素,地塞米松(Dex)具有较强的脑脊液穿透能力和长半衰期,用于诱导和维持治疗,在儿童ALL中对控制全身和门冬酰胺酶较泼尼松效果好。不同蒽环类药物中柔红霉素(DNR)、多柔比星(阿霉素)、米托蒽醌(Mit)并未证明哪种药物更具优越性,但柔红霉素应用最普遍。表9总结了近年来一些研究中心的诱导缓解及强化维持治疗方案及结果。

理论上讲,更强的诱导缓解治疗所致的更快、更完全白血病负荷减少可以防止耐药细胞产生。有学者通过采用更多种药物进行强烈诱导,作为提高CR的一种方法。

2.支持治疗ALL患者在确诊时,往往多伴有感染、出血、高尿酸血症等一系列合并症,在化疗进行之前应进行积极有效的治疗。

(1)抗感染:感染是多数ALL患者治疗中的主要问题,由于ALL患者在诊断时多伴有粒细胞缺乏,加之患者本身免疫功能缺陷或黏膜损害,极易合并感染。如果化疗之前不加以控制,化疗后可因骨髓抑制及免疫功能进一步下降而导致感染的扩散和加重,甚至导致患者的早期死亡。对于严重感染的病人,在其各种病原培养结果出来之前,应给予经验性的抗感染治疗,同时要注意预防其他条件致病菌的感染,对于体液免疫功能降低的患者,可静脉输注大剂量人血丙种球蛋白。

(2)止血:对于出血严重的患者,除了要关注血小板的数量外,还要注意凝血象和纤维蛋白原的检测,对于合并有DIC的患者应尽早采用肝素钙治疗,由于门冬酰胺酶能使纤维蛋白原减少,故对于应用门冬酰胺酶治疗的患者,用药前应使纤维蛋白原水平提高至接近正常。

(3)碱化尿液:高尿酸性肾病是ALL化疗前和化疗过程中常见的合并症,如处理不当易导致急性肾功能衰竭,因而对于高尿酸血症的患者和白细胞较高的患者,在化疗前要给予足量的别嘌醇(300~600mg/d)口服,同时应碱化尿液,对心功能正常的患者应给予足量的水化,使尿量保持在100ml/h以上,对于已有肾功能损害的患者,化疗前应尽量采取措施恢复肾功能。

(4)降白细胞:对于高白细胞计数的ALL患者(大于100×109/L),在进行正规化疗之前,应使白细胞数降到50×109/L以下。常用的方法有白细胞单采术,但应注意要与小剂量ETX合用,否则有的患者在分离之后会出现白细胞数急剧升高引起肺栓塞和脑栓塞,如果没有条件进行白细胞单采术,对于B-ALL可考虑环磷酰胺200mg静脉注射,每天1次连用3~5天,同时合用泼尼松60mg连续5天,对于其他亚型ALL可考虑用长春新碱0.75mg/m2静注1次和泼尼松30mg/(m2·d)计7天,这一温和的治疗来降低白细胞数。

(5)纠正贫血:对于贫血症状重的患者,可以输注压积红细胞,提升Hb,改善机体缺氧状态,提高抗病能力,对于贫血伴有高白细胞计数的患者输注压积红细胞之前要降白细胞数,否则输注红细胞后可能会出现栓塞。

3.化学治疗成人ALL的化疗强调大剂量多种药物联合化疗,首先是诱导缓解治疗,其后是中枢神经系统白血病等髓外浸润的预防性治疗,达到完全缓解后则进行巩固和强化治疗,在强化治疗的间歇期应行维持治疗,总的治疗时间2~3年。

(1)诱导缓解:20世纪60~70年代初期就已证明多种药物包括长春新碱、泼尼松、柔红霉素、门冬酰胺酶和多柔比星(阿霉素)等对成人ALL有效,单剂治疗的完全缓解率为25%~50%,成人中联合应用长春新碱和泼尼松(VP方案)使缓解率提高到40%~60%,但仍明显低于儿童70%~90%的完全缓解率,现已证明如果在VP方案中加入一种蒽环类药物和(或)门冬酰胺酶,能使CR率升至70%~85%,常用的诱导缓解方案如下:

①DVLP方案:柔红霉素30~40mg/m2,静注第1~3天,第15~17天长春新碱1.5mg/m2,静注第1、8、15、22天泼尼松40~60mg/m2,口服第1~14天,从15天开始逐渐减量至第28天停药L-ASP6000U/m2,静注第19~28天。此方案4周为一疗程,目前所有资料显示该方案1~2疗程达CR率为66%~94%,也是目前最常用的有效诱导方案。

②DVCF方案:在DVP方案中于第1天和第15天给予环磷酰胺600~800mg/m2静注,而不用门冬酰胺酶,北京市白血病协作组采用此方案治疗成人ALL,CR率为90%。

③大剂量阿糖胞苷诱导治疗:1991年Arlin等利用大剂量阿糖胞苷(HdAra-C3g/m2×5天)联合米托蒽醌(6~10mg/d×2天),长春新碱(1~2mg/d×1天)及泼尼松(强的松)(60mg1次/d×7天)治疗11例成人ALL,取得了100%的CR率,其中有2例为PhALL,随后Hoelzer等综合分析了多组以大剂量。阿糖胞苷为主联合其他化疗药物治疗成人ALL的结果,认为HdAra-C主要适用于高危组ALL,而对于低危组ALL不主张在诱导缓解时采用HdAra-C。

④美国加利福尼亚的C.A.Linker等于1987年提出了一项治疗ALL的总体治疗方案,经过81例病人观察,其CR率达94%,且其疗效不受标危、高危分组影响,是目前CR率最高,能延长患者无病生存期的最佳方案,具体内容如表10所示。

⑤Arlin等采用大剂量米托蒽醌(2~37.5mg/m2)×2天或(4~80mg/m2)×1天加HDAra-C(3g/m2)治疗10例成人ALL均获CR,其中2例为PhALL。ALL常用诱导缓解方案见表11。

(2)巩固和强化治疗:急性白血病患者通过诱导缓解治疗后,当达到CR时,体内仍存有109的白血病细胞。因此为了防止复发,延长缓解期,近年来利用巩固强化治疗,在成人ALL的治疗中已取得了明显的效果,一般认为巩固强化必须在缓解后立即进行,总的原则基本上是采用多药联合、交替序贯,剂量较大和防治中枢神经系统白血病。

1989年在贵阳举行的全国白血病研讨会推荐以DVCP方案诱导缓解后2周开始6个疗程的强化治疗,每疗程间隔2~3周,第1、4疗程同诱导方案,第2、5疗程用EA方案(VP1675mg/m2第1~3天,阿糖胞苷100~150mg/m2第l~7天),第3、6疗程用高剂量甲氨蝶呤1~1.5g/m2,第1天静脉滴注维持24h,停药后12h以四氢叶酸1.5mg/m2解救,每6小时1次,共8次。

大剂量阿糖胞苷或与其他化疗药物联合也用于急性淋巴细胞白血病患者的巩固治疗,中到大剂量。阿糖胞苷使用方法一般为:阿糖胞苷1~3g/m2每12小时1次,持续滴注,3~6天为1个疗程。

大剂量阿糖胞苷用于强化治疗的研究较多,但最合理剂量还不明确。虽然哪种亚型能够从中受益还不清楚,但在儿童B-ALL中效果良好,DFS大于80%,成人pre-BALLDFS50%~60%。对成人其他高危组,大剂量阿糖胞苷的价值尚待研究。德国多中心研究(03/87)中,对高危病人采用大剂量阿糖胞苷3g/m2(年龄<501g=""m2="">50岁)每12小时1次,第1~4天,联合Mit10mg/m2,第2~5天,43%病人4年时仍然持续缓解,没有接受这种治疗的病人则为23%。大剂量阿糖胞苷的另外一种应用是预防和治疗CNS-L,因此对于高危成人ALL,尽管相关毒性大,大剂量阿糖胞苷仍然是一种合理选择。

北京协和医院采用下列三个方案进行序贯治疗:(1)VDLP或VDCP(2)EA:依托泊苷100mg/(m2·d),静注第1~7天,阿糖胞苷100~150mg/(m2·d),静注第1~7天(3)HD-MTX,甲氨蝶呤1~1.5g/(m2·d),仅用1天。每疗程间隔2~3周,共3个疗程。

中大剂量甲氨蝶呤单用或与其他化疗药物合用也用于成人ALL的巩固和强化治疗,其使用方法是0.5~3g/m2,24h持续静滴,并在滴完后12h给予四氢叶酸解救,剂量为甲氨蝶呤的10%~15%,但应注意的是大剂量甲氨蝶呤对B细胞系急性淋巴细胞白血病的疗效较为肯定,特别是对普通型急性淋巴细胞白血病。

异基因(Ailo)或自体造血干细胞移植(Auto-SCT)也是一种强化治疗形式。通常认为,成人ALL早期强化能够有效延长缓解期或防止复发。在MRC随机研究中,接受早期和后期强化的病人,复发危险降低。几项非随机研究也强烈提示强化治疗的益处,特别是年轻、没有接受强化治疗的病人治疗效果差。虽然在GIMEMA随机研究中,两个疗程强化方案没有比常规维持治疗显示出优势,但强化治疗现在几乎是所有成人ALL治疗中的一部分。

德国的一个多中心试验在巩固治疗中增加替尼泊苷和阿糖胞苷,2年CR率为40%,此方案尤其是对裸细胞型ALL的患者疗效较好。

巩固强化治疗的主要副作用是骨髓受抑,患者出现粒细胞减少甚至粒细胞缺乏,从而合并严重的感染和败血症,死亡率可达10%。特别是在老年患者死亡率更高必须同时给予强有力的对症和支持治疗。

(3)维持治疗:成人ALL的维持治疗尚无统一的方法。但有学者发现维持治疗使白细胞计数低于3.5×109/L,其复发的危险性低于白细胞计数较高的患者。化学治疗累积剂量较低也与高复发率有关。目前常用的药物为巯嘌呤和甲氨蝶呤,其次环磷酰胺、阿糖胞苷,长春新碱和泼尼松,这些药物可以单药持续应用,也可多种药物序贯治疗,常用方法是巯嘌呤75mg/m2口服,每天1次,甲氨蝶呤20mg/m2,口服每周1次,维持治疗需要多长时间,也是一个有争议的问题,大多数人主张维持治疗需l~2年。

最近研究显示,巯嘌呤剂量强度是影响治疗效果最重要的药物学因素,而且晚上服用效果较好,最好一次给予。抗代谢治疗不应该仅仅因为肝功异常而停止,因为这种肝功异常是可以耐受,并且是可逆的。间歇加用VP方案改善了以抗代谢药为基础的维持治疗效果。

长期维持治疗可增加缓解期死亡率,这些死亡以现在的治疗手段并不能完全避免。一些研究认为,整体生存的改善更倾向于增加治疗强度而不是延长治疗时间,所以目前更注重维持治疗中的定期强化,即在维持治疗阶段加用1~2个疗程与最初诱导缓解相同的药物或具有足够强度、能使初治ALL病人CR的方案。重新诱导治疗在防止复发方面可能更有效。CCG的研究中,这种治疗方法使复发或白血病死亡明显降低,改善了OS,长期DFS提高大约4%。维持治疗期间交替使用非交叉耐药药物,进一步改善了标危或高危的预后。但意大利GIMEMA研究提示早期足够的强化治疗后,维持治疗的强度对生存没有影响。

现在更强调个体化治疗,即根据危险因素制定治疗策略,对具有不同危险因素的病人采取不同治疗。残留白血病细胞的增殖和分化潜能是指导维持治疗的另一种重要因素。例如成熟B-ALL,由于增殖迅速,短疗程的治疗已经非常有效。

但对于具有低增殖潜能的细胞,可能需要长期治疗。分子生物学技术如PCR的应用,可能有助于阐明这个问题。一旦鉴定出病人特异的克隆改变,则可以根据残留病的程度指导治疗强度和持续时间。

北京协和医院常用维持治疗持续2年,第1年每2个月给一次联合化疗,第2年每3个月一次,方案为:①VDCP:同诱导缓解治疗,但时间缩短为2周②EA:上述两方案交替进行。柔红霉素总量达500mg/m2时,以米托蒽醌或安吖啶取代。联合化疗间歇期,每周序贯口服下列药物:第1周硫鸟嘌呤或巯嘌呤100m/(m2·d)第2周甲氨蝶呤15mg/(m2·d)第1~4天第3周依托泊苷75mg/(m2·d)第1~5天。

4.造血干细胞移植近年大宗资料表明,成人AL虽经正规常规治疗,其5年无病生存率仍低于20%,成人ALL因髓外复发及浸润较ANLL更为多见,其长期预后更差,故目前多数学者认为成人ALL患者第一次CR后,有条件者应积极考虑行造血干细胞移植。

5.髓外白血病的防治由于中枢神经系统(CNS)、睾丸、卵巢和眼眶等部位的特殊生理结构,常规化疗时化疗药物在这些部位不能达到有效的杀伤浓度,是造成白血病复发的主要原因,因此髓外白血病的防治,是使白血病患者持续缓解,避免复发,乃至治愈的重要环节之一。

成人ALL患者的中枢神经系统白血病(CNSL)和睾丸白血病的发生率较儿童低,初治时脑膜白血病的发生率不足10%,但如不接受CNS预防措施,约30%以上成人ALL可发展为CNSL。尤其是对于外周血白细胞增高、B细胞ALL、血乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶活性增高的患者,更应强调CNSL的防治。目前对于CNSL的防治大多学者主张在患者达完全缓解后宜尽早开始,其主要方法有:①鞘内化疗,常用药物为甲氨蝶呤8~12mg/(m2·次)联合地塞米松(5mg/次),每周l~2次,连用4~6次,然后每间隔4~6周注射一次,一般需维持l~3年,另外,也可同时联合阿糖胞苷(30~50mg/m2·次)进行三联用药也有学者应用三尖杉碱或高三尖杉酯碱进行鞘内注射,但报道的病例数较少,有待进一步验证疗效②放疗,可行全颅+全脊髓放疗,范围应包括全颅(下界达颅底骨线下0.5~1.0cm)和脊髓(上界与全颅照射野下界相连,而下界达第2骶椎下缘)也可行扩大放疗,照射范围除上述全颅+全脊髓外,还包括肝、脾、肾、胸腺和性腺,因这些器官易隐藏白血病细胞③全身化疗,目前多推荐中大剂量甲氨蝶呤治疗也有学者推荐大剂量阿糖胞苷,但大剂量阿糖胞苷对CNSL的疗效还有进一步确定:④全颅放疗+鞘注甲氨蝶呤或阿糖胞苷,即应用鞘内注射化疗药物替代全脊髓放疗鞘内注射在全颅放疗前1天或1周进行,并在全颅放疗进行时每周行1~2次鞘内注射,共4~6次。

对于睾丸白血病的防治也强调局部放疗联合大剂量全身化疗,而卵巢白血病的防治除上述方法外,还可考虑手术摘除卵巢的方法。

6.难治与复发成人ALL的治疗

(1)复发的标准有下列之一者,可诊断为复发:①骨髓原始细胞(Ⅰ+Ⅱ型)或原始单核细胞幼单或原始淋巴细胞+幼淋细胞>5%,但<20%,经正规抗白血病治疗一疗程仍未达CR②骨髓中上述细胞≥20%③发现髓外白血病细胞浸润(称髓外复发)。

(2)难治性白血病的概念:①经标准方案正规化疗2个疗程未达缓解的初治患者②CR1后6个月内复发者(称为早期复发)③CR1后6个月以后复发但经标准化疗未达缓解者(称为晚期复发)④复发2次或2次以上者。

(3)治疗:首先应考虑选用新的抗癌药物,如替尼泊苷、依托泊苷、安吖啶、伊达比星、Acla并且要与其他抗癌药联合应用以提高疗效其次可考虑采用中、高剂量阿糖胞苷或甲氨蝶呤治疗,对于再次达CR后的此类患者,若有条件宜尽早行造血干细胞移植,此外对于此类患者还应同时进行药敏检测及P170的检测,对于P170阳性的患者可在化疗同时合用目前公认的对逆转白血病细胞耐药有效的环孢素A以求最大限度地使患者重新达到CR。

7.疗效标准与急性髓细胞白血病相同。

(二)预后

急性白血病是一组异质性疾病,其转归除受治疗影响外,患者和恶性细胞的不同生物学特征(大多数已知特征可通过初诊时的临床及实验室检查被发现)是决定不同疗效的重要因素。因此,分析初诊患者的临床和实验指标可用以估计预后(缓解率、缓解期和生存期等),和制订更具针对性的不同治疗方案,以提高疗效。与ALL相关的预后因素很多,各个作者限于观察病例数的多少、观察时间的长短不一,病例采集的非随机性,统计学处理方法不一致,以及使用的治疗方案、治疗强度不统一等,提出的预后因素不全相符。目前确立和较为公认的预后因素有以下各项。

1.年龄是主要预后因素之一。发病时年龄为1~10岁预后最好,<115=""25=""92=""25=""60=""77="">60岁为55%),缓解、生存时间更依次明显缩短。<1岁或成人预后差还因为该年龄段患者多合并其他高危因素如高白细胞数,L2型多见,髓外及CNS浸润多见,常伴非高二倍体核型和不良染色体易位(婴儿为累及MLL位点的11g23异常,成人为Ph)。

2.白细胞数对各年龄组患者的缓解率、缓解生存时间都是最重要的决定因素。诊断时白细胞和原始细胞数与缓解时间呈线性负相关,白细胞<10109=""l="">50×109/L预后多差,>100×109/L则更差,高白细胞时合并髓外浸润多,容易发生骨髓、CNS和睾丸复发。现认为高白细胞(>30×109/L)主要是B-ALL的不良预后因素,以标准方案治疗,长期缓解少见,但对T-ALL似乎影响不大。

3.达缓解时间对缓解时间长短有重要、独立的预后意义。诱导治疗14天内达完全缓解(CR)的患者有更多机会获得长期缓解治疗>4~6周才逐渐达到CR者,由于治疗过程中未能迅速有效地减少体内白血病细胞负荷,容易产生耐药克隆而复发率高,CR期一般较短。

4.髓外浸润白细胞数显著增高的患者常同时伴有明显的髓外浸润,二者均代表体内白血病细胞高负荷,故有类似的预后意义。显著的肝、脾、淋巴结肿大不利于缓解生存,但轻中度肿大则无碍预后诊断时合并纵隔肿块是明显不良特征,但有纵隔肿块的患者因常并见其他高危因素(高龄、高白细胞数、巨脾、Ph等),分析认为不是一个独立的预后因素无论儿童、成人,初诊时出现CNSL,通常CR率低,复发率高,生存短。

5.FAB亚型其预后价值有争议。一般认为儿童L1的预后优于L2型,成人L1与L2型无异,L3型则不易缓解,生存时间短,但近年采用短程治疗,实际转归有明显改善。

6.免疫学亚型由于治疗策略的更新和强化疗的应用,ALL免疫表型的预后意义近年也随之发生较大改变。

早期前B-ALL占儿童ALL约70%,成人的50%,该免疫亚型的各年龄组患者通常预后较好。虽然多数早期前B-ALL显示CD10,但其实际预后取决于是否同时伴Ph或表达BCR/ABL基因融合,CD10似无独立预后意义。

前B-ALL占ALL的15%~20%,与早期前B-ALL相比,前者的骨髓、CNS复发危险高,生存较短。20%~30%的前B-ALL伴t(119)异常和Cyμ,是前B-ALL不良预后主要决定因素。反之,无t(119)异常者生存率较好。

成熟B-ALL不常见,仅占ALL<5%,形态属L3型,对常规化疗反应差,CNSL发生率高,生存短,目前采用新的强烈短程方案,使疗效显著改观。

T-ALL占ALL的15%~20%,初诊时常有高白细胞数,明显肝、脾、淋巴结肿大,50%~60%患者有纵隔肿块,CNSL发生率高,以上均为预后不良特征。T-ALL对常规方案化疗确实CR率低,生存差,但自使用新的强烈治疗后,缓解率和生存率显著提高,疗效甚至超过ALL任何其他免疫亚型,T-ALL也随之成为预后良好的重要标志。

5%~10%的儿童和10%~20%的成人ALL表达髓系抗原如CD13、CD33,次为CD14、CD15等。过去认为髓系抗原阳性的ALL缓解生存差,现在认为ALL共同表达淋巴细胞系和髓系抗原既不影响CR率,也无碍缓解生存时间。

此外有人认为,CD34阳性表达对B-ALL的预后有独立良好影响,但不影响T-ALL转归。

7.细胞遗传学标记染色体数量和结构的改变有重要、独立的预后意义。无论儿童、成人,高二倍体Ⅱ组(染色体>50个,儿童多见)比低二倍体、假二倍体(成人多见)预后要好,缓解生存时间更长成人低二倍体预后很差,但成人高二倍体Ⅰ组(染色体47~50个)也不比低二倍体更好儿童高二倍体Ⅰ组与正常核型的预后相似少见的近四倍体核型(染色体82~94个)预后多差。

染色体易位是ALL不良治疗转归最有力的指征。t(922)(Ph染色体)和(或)BCR-ABL阳性是成人ALL最不良的预后因素之一,其发生率随年龄增长而增加,虽然多数PhALL有望通过化疗达到缓解(CR率>60%),但缓解时间大多短促(5~10个月),至今尚无单纯依靠化疗取得长生存的报道,因此是选择骨髓移植(bonemarrowtransplantation,BMT)治疗的适应证。

11q23异常,尤其其中的t(411)(q21q23)是婴儿ALL最常见的细胞遗传学异常,成人与>1岁儿童比较亦较多见。t(411)易位和MLL基因重排与ALL的恶劣转归有关,多数患者难获缓解,少数CR者也常在1年内复发,应早期选择强烈化疗或BMT。t(1119)的预后特征与t(411)相类似。

t(1,19)与Cyμ见于25%的前B-ALL,治疗失败率高,生存期短。

t(814)及其变异型t(28)、t(822)是成熟B-ALL的染色体标志,主要见于L3(Burkitt)型,过去用常规化疗CR率低,生存期短,采用新治疗后预后显著改观。t(1221)儿童多见,是预后良好因素。涉及14q11-13的染色体易位如t(1014)t(1114)等多见于T-ALL,常规化疗预后多好。

8.其他预后不良因素一般情况差,男性,发病时血红蛋白>110g/L(说明白血病细胞增殖率高,在出现贫血前疾病症状已经发展),血小板<30×109/L,骨髓高度浸润,血清LDH水平升高,一或多种血清免疫球蛋白减少(儿童多见),原始细胞3H-TdR标记指数增加,血清转氨酶增高等。

评价预后因素对疾病转归的影响应该考虑到:①白血病预后因素是相互关联和相互影响的,每个患者的预后是由多种因素共同作用的结果②不同预后因素对白血病转归的影响是不均一的。有些因素对预后的影响相对较大(就ALL而言,年龄、白细胞数、达缓解时间、免疫表型和细胞遗传学异常是最重要的预后因素),另一些因素的影响相对较小③具有多项高危因素可能比具单项高危因素的患者预后更差。目前采取多因素回归分析等方法,更有助于客观、真实地综合评价不同因素的预后意义和价值。最后,所有的预后因素并非是一成不变的,随着治疗方法的进步和研究的深入,一些原先确认的因素会逐渐失去其预后意义,而新的、更重要的预后因素(如白血病新的分子标记等)也会不断被发现。


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