lǎo nián chī dāi zhèng
2 英文参考[中国针灸学词典]
[中医药学名词审定委员会.中医药基本名词（2004）]
[中华人民共和国药典（2010年版）]
3 老年痴呆症简介阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是慢性进行性中枢神经系统变性病导致的痴呆，是痴呆最常见的病因和最常见的老年期痴呆。AD以渐进性记忆障碍，认知功能障碍、人格改变以及语言障碍等神经精神症状为特征。常起病于老年或老年前期，多缓慢发病，逐渐进展，以痴呆为主要表现，起病于老年前或者，多有同病家族史、病情发展较快。遗传素质和基因突变 10%的AD患者有明确的家族史，尤其65岁前发病患者，故家族史是重要的危险因素，有人认为AD一级亲属80～90岁时约50%发病，风险为无家族史AD的2～4倍，早发性常染色体显性异常AD相对少见，目前全球仅有120个家族携带确定的致病基因，与FAD发病有关的基因包括21号，14号，1号和19号染色体，迄今发现，FAD是具有遗传异质性的常染色体显性遗传病。
4 老年痴呆症症状
1.患者起病隐袭，精神改变隐匿，早期不易被家人觉察，不清楚发病的确切日期，偶遇热性疾病，感染，手术，轻度头部外伤或服药患者，因出现异常精神错乱而引起注意，也有的患者可主诉头晕，难于表述的头痛，多变的躯体症状或自主神经症状等。
2.逐渐发生的记忆障碍（memoryimpairment）或遗忘是AD的重要特征或首发症状。
（1）近记忆障碍明显：患者不能记忆当天发生的日常琐事，记不得刚做过的事或讲过的话，忘记少用的名词，约会或贵重物件放于何处，易忘记不常用的名字，常重复发问，以前熟悉的名字易搞混，词汇减少，远事记忆可相对保留，早年不常用的词也会失去记忆，Albert等检查病人记忆重要政治事件日期和识别过去及当前重要人物的照片，发现记忆丧失在某种程度上包括整个生命期。
（2）Korsakoff遗忘状态：表现为近事遗忘，对1～2min前讲过的事情可完全不能记忆，易遗忘近期接触过的人名，地点和数字，为填补记忆空白，病人常无意地编造情节或远事近移，出现错构和虚构，学习和记忆新知识困难，需数周或数月重复，才能记住自己的床位和医生或护士的姓名，检查时重复一系列数字或词，即时记忆常可保持，短时和长时记忆不完整，但仍可进行某些长时间建立的模式。
3.认知障碍（cognitiveimpairment）是AD的特征性表现，随病情进展逐渐表现明显。
（1）语言功能障碍：特点是命名不能和听与理解障碍的流利性失语，口语由于找词困难而渐渐停顿，使语言或书写中断或表现为口语空洞，缺乏实质词，冗赘而喋喋不休如果找不到所需的词汇，则采用迂回说法或留下未完成的句子，如同命名障碍早期复述无困难，后期困难早期保持语言理解力，渐渐显出不理解和不能执行较复杂的指令，口语量减少，出现错语症，交谈能力减退，阅读理解受损，朗读可相对保留，最后出现完全性失语，检查方法是让受检者在1min内说出尽可能多的蔬菜，车辆，工具和衣服名称，AD患者常少于50个。
（2）视空间功能受损：可早期出现，表现为严重定向力障碍，在熟悉的环境中迷路或不认家门，不会看街路地图，不能区别左，右或泊车在房间里找不到自己的床，辨别不清上衣和裤子以及衣服的上下和内外，穿外套时手伸不进袖子，铺台布时不能把台布的角与桌子角对应不能描述一地与另一地的方向关系，不能独自去以前常去的熟悉场所后期连最简单的几何图形也不能描画，不会使用常用物品或工具如筷子，汤匙等，仍可保留肌力与运动协调，系由于顶枕叶功能障碍导致躯体与周围环境空间关系障碍，以及一侧视路内的 *** 忽略。
（3）失认及失用：可出现视失认和面容失认，不能认识亲人和熟人的面孔，也可出现自我认识受损，产生镜子征，患者对着镜子里自己的影子说话，可出现意向性失用，每天晨起仍可自行刷牙，但不能按指令做刷牙动作以及观念性失用，不能正确地完成连续复杂的运用动作，如叼纸烟，划火柴和点烟等。
（4）计算力障碍：常弄错物品的价格，算错账或付错钱，不能平衡银行账户，最后连最简单的计算也不能完成。
4.精神障碍
（1）抑郁心境，情感淡漠，焦虑不安，兴奋，欣快和失控等，主动性减少，注意力涣散，白天自言自语或大声说话，害怕单独留在家中，少数病人出现不适当或频繁发笑。
（2）部分病人出现思维和行为障碍等，如幻觉，错觉，片段妄想，虚构，古怪行为，攻击倾向及个性改变等，如怀疑自己年老虚弱的配偶有外遇，怀疑子女偷自己的钱物或物品，把不值钱的东西当作财宝藏匿，认为家人作密探而产生敌意，不合情理地改变意愿，持续忧虑，紧张和激惹，拒绝老朋友来访，言行失控，冒失的风险投资或色情行为等。
（3）贪食行为，或常忽略进食，多数病人失眠或夜间谵妄。
5.检查可见早期患者仍保持通常仪表，遗忘，失语等症状较轻时患者活动，行为及社会交往无明显异常严重时表现为不安，易激惹或少动，不注意衣着，不修边幅，个人卫生不佳后期仍保留习惯性自主活动，但不能执行指令动作，通常无锥体束征和感觉障碍，步态正常，视力，视野相对完整，如病程中出现偏瘫或同向偏盲，应注意是否合并脑卒中，肿瘤或硬膜下血肿等，疾病晚期可见四肢僵直，锥体束征，小步态，平衡障碍及尿便失禁等，约5%的患者出现癫痫发作和帕金森综合征，伴帕金森综合征的患者往往不能站立和行走，整天卧床，生活完全依靠护理。
5 老年痴呆症病因Alzheimer病的病因迄今不明，一般认为AD是复杂的异质性疾病，多种因素可能参与致病，如遗传因素、神经递质、免疫因素和环境因素等。
5.1 1.神经递质AD患者海马和新皮质的乙酰胆堿（acetylcholine，Ach）和胆堿乙酰转移酶（ChAT）显著减少，Ach由ChAT合成，皮质胆堿能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障碍及其他认知功能障碍的原因之一。Meynert基底核是新皮质胆堿能纤维的主要来源，AD早期此区胆堿能神经元减少，是AD早期损害的主要部位，出现明显持续的Ach合成不足ChAT减少也与痴呆的严重性、老年斑数量增多及杏仁核和脑皮质神经原纤维缠结的数量有关。但对此观点尚有争议。AD患者脑内毒蕈堿M2受体和烟堿受体显著减少，M1受体数相对保留，但功能不全，与G蛋白第二信使系统结合减少此外，也累及非胆堿能递质，如5羟色胺（serotonin，5HT）、γ氨基丁酸（GABA）减少50%，生长抑素（somatostatin）、去甲肾上腺素（norepinephrine）及5HT受体、谷氨酸受体、生长抑素受体均减少，但这些改变为原发或继发于神经元减少尚未确定。给予乙酰胆堿前体如胆堿或卵磷脂和降解抑制剂毒扁豆堿，或毒蕈堿拮抗药直接作用于突触后受体，并未见改善。
5.2 2.遗传素质和基因突变10%的AD患者有明确的家族史，尤其65岁前发病患者，故家族史是重要的危险因素，有人认为AD一级亲属80～90岁时约50%发病，风险为无家族史AD的2～4倍。早发性常染色体显性异常AD相对少见，目前全球仅有120个家族携带确定的致病基因，与FAD发病有关的基因包括21号、14号、1号和19号染色体。迄今发现，FAD是具有遗传异质性的常染色体显性遗传病。
（1）某些家族21号染色体上淀粉样蛋白前体（amyloidproteinprecursor，APP）基因突变，已发现早发性FAD有几种APP基因突变，发病年龄<65岁，极少见。
（2）有些家系与14号染色体上的跨膜蛋白早老素1（presenilin1，PS1）基因突变有关，FAD起病早，与30%～50%的早发性AD有关，是55岁前发病的FAD的主要原因，呈恶性病程。
（3）已发现一个德国家系FAD与位于1号染色体上的跨膜蛋白早老素2（presenilin2，PS2）基因突变有关，可能是Aβ1～42过量导致FAD。
（4）位于19号染色体上的载脂蛋白Eε4（ApoE4）等位基因多态性存在于正常人群，ApoE4等位基因可显著增加晚发FAD或60岁以上散发性AD的风险（表1）ApoE有3个等位基因：ε2，ε3，ε4，可组成ε4/ε4、ε4/ε3、ε4/ε2、ε3/ε3、ε3/ε2和ε2/ε2等基因型，ε4增加AD的发病风险和使发病年龄提前，ε2减少AD的发病风险和延迟发病年龄，ApoEε4/ε4基因型80岁后发生AD的风险是非ε4基因型的3倍，常在60～70岁发病，以上为统计学结果，不表示必然关系，对这些结果的解释必须谨慎，只能看作敏感因素，ApoEε4不能简单地用于AD的诊断。
（5）其他蛋白如α2巨球蛋白及其受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白（lowdensitylipoproteinreceptorrelatedprotein）基因，也显著增加老年人AD的患病风险。
5.3 3.免疫调节异常免疫系统激活可能是AD病理变化的组成部分，如AD脑组织B淋巴细胞聚集，血清脑反应抗体（brainreactiveantibodies）、抗NFT抗体、人脑S100蛋白抗体、βAP抗体和髓鞘素堿性蛋白（MBP）抗体增高。AD的B细胞池扩大，可能反映神经元变性和神经组织损伤引起的免疫应答。外周血总淋巴细胞、T细胞和B细胞数多在正常范围，许多患者CD4/CD8细胞比值增加，提示免疫调节性T细胞缺损。AD患者IL1、IL2和IL6生成增加，IL2的生成与病情严重性有关。AD患者外周血MBP和含脂质蛋白（PLP）反应性IFNγ分泌性T细胞显著高于对照组，CSF中MBP反应性IFNγ分泌性T细胞是外周血的180倍，但这种自身应答性T细胞反应的意义还不清楚。
5.4 4.环境因素流行病学研究提示，AD的发生亦受环境因素影响，文化程度低、吸烟、脑外伤和重金属接触史、母亲怀孕时年龄小和一级亲属患Down综合征等可增加患病风险ApoE2等位基因、长期使用雌激素和非甾体类抗炎药可能对患病有保护作用。年龄是AD的重要危险因素，60岁后AD患病率每5年增长1倍，60～64岁患病率约1%，65～69岁增至约2%，70～74岁约4%，75～79岁约8%，80～84岁约为16%，85岁以上约35%～40%，发病率也有相似增加。AD患者女性较多，可能与女性寿命较长有关。头颅小含神经元及突触较少，可能是AD的危险因素。
6 老年痴呆症预防由于痴呆的病因不同，预防的方法也不同，主要有以下几个方面：
1、改善劳动环境。
2、忌酒和戒烟。
3、饮食调节：既要防止高脂食物引起胆固醇升高，又要摄取必要的营养物质，如蛋白质、无机盐类、氨基酸及多种维生素，特别是维生素B1、B2和B6、维生素C和维生素E对老年人很重要。
4、保持精神愉快利于长寿及精神健康。
5、要安排好生活与学习：到了老年，还要坚持学习新知识，保持与社会广泛的接触。
6、在离退休之前，要在思想上、物质上做好一切准备，丰富的生活内容，广泛的兴趣和爱好，可以促进脑力活动，还可以延缓或减轻衰老的进程。
7、定期进行体检、及早治疗躯体疾病，对自己身体既要重视，又不可过分注意或担心。
8、经常的户外活动：老年人适合进行较持续、较的运动项目，如步行、慢跑、体操、太极拳、太极剑及传统舞等。
AD的治疗主要是应用乙酰胆堿酯酶（AchE）及抗免疫炎症、抗氧化剂等对症治疗药物，以暂时缓解患者认知功能减退。
7 老年痴呆症治疗（1）与递质障碍有关的治疗：针对AD患者存在递质系统障碍，学者们开展了广泛性的治疗。尤其对胆堿能系统缺陷的治疗研究较多。为提高胆堿能活性的治疗分3类：
①增强乙酰胆堿合成和释放的突触前用药如胆堿和卵磷脂：许多研究显示在一定条件下，如在胆堿活性增加或对胆堿额外需求时，增加脑内局部胆堿和卵磷脂，能诱导乙酰胆堿合成增加。认为应用胆堿和卵磷脂的治疗是可行的。尤其治疗方便、安全，已广泛用于临床。但多年临床观察未发现对AD的症状有改善，结果令人失望。因为在正常情况下，胆堿的摄取是饱和的，增加细胞胆堿和卵磷脂，并不能增加乙酰胆堿的合成和释放。
②限制乙酰胆堿降解以提高其活性的药物如毒扁豆堿：毒扁豆堿是经典的胆堿酯酶抑制剂，应用后可增加突触间隙乙酰胆堿的浓度，提高中枢胆堿能活性，改善AD患者的症状。临床应用一般从每天6mg开始，逐渐加量。显效范围10～24mg/d，分4～6次口服。患者在记忆、学习、行为和实际操作上似有改善。但随治疗时间延长，疗效反而减弱，且有副作用，因而应用有限。对1组20例AD患者长期用毒扁豆堿治疗，采用双盲、交叉评定疗效。结果有些患者表现行为有改善但用正规神经心理测验检查，结果表明无效应。
他克林（tacrine）（四氢氨基吖啶，THA）或是中枢神经系统的强抗乙酰胆堿酶药。又因结构上的原因还能提高乙酰胆堿释放及延长突触前胆堿能神经元活性，自Summers等报道他克林治疗17例AD，14例的认知缺陷明显改善后，引起学者们更多的研究。
Davis等总结8篇他克林治疗AD的报道。4篇肯定了他克林的疗效，AD患者的认知功能有改善但另4篇观察结果认为他克林治AD的效果可疑或无效。结合其他作者的研究结果，Davis等认为他克林治疗AD时，用量要充足，每天160mg。但仅1/4的患者能耐受此剂量。判断是否有效则应观察30周。治疗从小剂量开始，40mg/d，用6周，第6周增至80mg/d，第13周起，120mg/d，第19周起160mg/d。副作用是恶心、呕吐、转氨酶升高、灶性肝细胞坏死。治疗前及治疗中，均应检测肝功能。
③突触后用药即胆堿能激动剂：氯贝胆堿（氨甲酰甲胆堿）为高选择性乙酰胆堿受体激动剂，可显著提高乙酰胆堿系统的活性。但它不通过血脑屏障，需在腹壁等处置药泵，或通过导管给予脑室内注射。治疗后患者的记忆、情绪、行为、学习和生活自理能力可显著改善。部分患者有恶心，少数有抑郁。
关于AD的神经递质障碍和有关的药物治疗已取得很大进展。但已知药物的治疗作用小，或疗效短。且AD有多种递质系统障碍，应注意有针对性地选择用药，或联合用药。AD是皮质神经元进行性变性。至病程晚期，神经元及突触已破坏，药物失去靶细胞则难以发挥作用。早期诊断及早期治疗，可能对病情的发展有缓解作用，对改善症状有效。
（2）改善脑循环和脑代谢：学者们也试图用改善脑代谢的药物来治疗AD。如萘呋胺（草酸萘呋胺酯）即克拉瑞啶（clarantin），研究认为萘呋胺（克拉瑞啶）可直接促进三羧酸循环，有效地增强细胞内代谢，促进葡萄糖的运转，提高对葡萄糖和氧的利用还可延缓细胞衰老过程。动物试验证明萘呋胺（克拉瑞啶）有保护海马神经对抗缺血性损害。临床观察结果表明萘呋胺（克拉瑞啶）对智力损伤的老年人，可改善其日常活动能力、记忆和智力。
用大剂量吡拉西坦（脑复康）治疗可能性大的AD，观察1年。结果证明大剂量吡拉西坦（脑复康）可延缓AD患者的病情发展，对改善命名、远和近记忆有较大作用。银杏叶特殊提取物的制剂可改善神经元代谢，对神经递质障碍有阳性影响。用银杏叶制剂治疗原发性退行性痴呆，采用神经心理学的方法观察，证明有显著疗效。
维生素类（维生素B12、B6、E等）治疗AD也有报道。维生素B12在乙酰胆堿合成过程中，对前体物胆堿的合成起辅酶作用。维生素B6为神经递质生物合成的辅酶。辅酶Q10同线粒体内的ATP合成有关。ATP被维生素B6及其酶反应所利用。维生素E防止体内过氧化物生成，对延缓衰老有作用。这些维生素类可使AD患者的某些症状有改善。
（3）钙离子拮抗剂的治疗作用：脑细胞钙代谢失衡与老化的关系已引起广泛的注意和重视。随着年龄的增长，人体逐渐出现钙自体平衡失调，细胞内钙浓度过高或超载，如果钙超载发生在神经细胞，可引起神经可塑性及认知功能降低，出现痴呆。尼莫地平（尼莫通）是二氢吡啶类钙通道阻滞剂第2代新药，原先用于治疗和预防蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛所致的缺血性神经障碍等。后因发现钙离子水平升高与大脑老化和痴呆有关，故而推断阻断钙进入神经元的药物应能减少或推迟老年人脑功能的丧失。动物实验表明，该药在神经元中是一种强的钙拮抗剂。它作用于神经元依赖性L型钙通道上的双氢吡啶受体，使细胞内钙离子浓度降低，促进受伤神经元的再生，增强衰老动物中枢神经系统可塑性，改善学习和记忆能力。在临床治疗中，尼莫地平（尼莫通）对高血压、AD所致的记忆障碍有明显疗效。但其确切机制尚未阐明。
（4）雌激素的治疗作用：雌激素替代疗法可明显延缓AD的发生，尤其是对老年妇女痴呆有一定作用，其机理尚不清楚。Tang等随访长达5年的1124例绝经后妇女发现，服用雌激素者降低产生老年性痴呆的危险性30%～40%，服用者156例中仅6%产生老年性痴呆，而未服用者968例中16%患老年性痴呆。但到目前为止，尚未有一大规模的双盲、安慰剂、随机的研究表明雌激素在老年性痴呆中的确切作用，有待于进一步的研究加以阐明。
（5）神经代谢激活剂：主要包括神经营养因子、吡拉西坦（脑复康）、茴拉西坦（三乐喜）、胞磷胆堿、三磷腺苷（ATP）、细胞色素C等。这类药物可促进脑细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，从而起到增强记忆力、反应性和兴奋性，改善或消除精神症状的作用。这类药在临床上已得到广泛的应用。
（6）干扰Aβ形成和沉积的药物：AD老年斑的核心成分是Aβ，它是由APP在加工修饰过程中经不同的剪切方式形成的39～43个氨基酸残基所组成，它被认为是AD发病的主要原因之一。用人工合成的Aβ142免疫接种，经动物试验结论：Aβ142免疫接种可产生抗Aβ142抗体，引起单核/小胶质细胞的激活，从而清除了Aβ142，因此，免疫疗法成为AD的一种新的治疗方法。Aβ免疫接种在美国已进入临床试用。
（7）基因治疗：利用重组技术将正常基因替换有缺陷的基因，达到根治基因缺陷的基因治疗，目前尚不能实现。
基因修饰细胞的移植是神经系统疾病基因治疗的离体方法。其基本理论是正常的供体组织或基因修饰的自体细胞移植物，可纠正畸变的神经回路，替换神经递质，并提供神经营养因子而修复中枢神经系统功能。将正常神经元功能和存活所需的神经生长因子输入到中枢神经系统，治疗AD已做了大量研究。
神经生长因子是最重要的生物活性因子，已知最典型的神经营养因子，对某些神经元具有分化形成、成活和生长的重要功能。海马部分神经切除的大鼠，学习和记忆能力显著下降，并与中枢胆堿能神经功能的下降呈正相关，且伴有脑中神经生长因子表达下降。输入外源性神经生长因子，可有效地防止中枢胆堿能神经系统损害，动物的学习、记忆改善。已有首例用神经生长因子治疗AD的报道。脑内注射后1个月，系列词语记忆改善，但其他认知功能无变化。神经生长因子正谨慎地用于临床。它的应用可能逆转或至少减慢AD病人的智能衰退。但还有许多亟待解决的问题。
（8）将基因工程和脑移植技术结合起来：
①建立AD的动物模型。
②建立NGF基因修饰的星形胶质细胞株。
③确定NGF基因修饰星形胶质细胞株在体外的有效表达。
④移植细胞的存活、生长、发育、与宿主整合及基因修饰细胞表达NGF的形态学证实。
⑤基因修饰细胞及胚胎脑隔细胞的脑内移植。
⑥基因修饰细胞移植后，对AD的行为治疗作用的评价（Morris水迷宫）。
（9）干细胞治疗：干细胞是一种未分化细胞，具有自我复制和分化成多种功能细胞的能力。神经干细胞不仅存在于胚胎神经系统，也存在于成年脑的某些部位，如海马、纹状体、视下核等处。现在，无论是胚胎神经干细胞或成体神经干细胞，都已成功分离，可在体外培养和传代，再接种到脑内仍可存活和扩增。采用神经干细胞治疗老年痴呆有以下几种途径或思路：
①从流产的人脑胚分离神经干细胞，经体外扩增后，接种到脑内使之继续复制、扩增。
②将来自人脑的神经干细胞进行培养，加入生长因子、细胞因子、维A酸类化合物或促生长的天然成分定向分化为所需功能细胞以治疗神经退行性疾病。
③癌基因或长寿基因转染形成的永生性神经干细胞，可为老年痴呆的基因治疗提供一个性能优越的载体。
④成体脑内不少部位存在神经干细胞，但处于静止状态，不进行扩增，可通过载体把某些生长因子带入中枢，诱发和促进内源性神经干细胞的增殖和分化。
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