一、液体制剂常用附加剂
因制备各种类型液体制剂的需要,需选择各类附加剂,起到增溶、助溶、乳化、助悬、润湿,以及矫味(嗅)、着色等作用。
(1)增溶剂:增溶是指难溶性药物在表面活性剂的作用下,在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。常用增溶剂为聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类等。
(2)助溶剂:难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、缔合物或复盐等,以增加药物在溶剂中的溶解度。助溶剂多为某些有机酸及其盐类如苯甲酸、碘化钾等,酰胺或胺类化合物如乙二胺等,一些水溶性高分子化合物如聚乙烯吡咯烷酮等。助溶剂可溶于水,多为低分子化合物,形成的络合物多为大分子。
(3)潜溶剂:潜溶剂系指能形成氢键以增加难溶性药物溶解度的混合溶剂。能与水形成潜溶剂的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。
(4)防腐剂:常用的防腐剂有:苯甲酸与苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸与山梨酸钾、苯扎溴铵(又称新洁尔灭)、其他防腐剂:乙醇、苯酚、甲酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、硝酸苯汞、硫柳汞、甘油、氯仿、桉油、桂皮油、薄荷油等均可作防腐剂使用。
(5)矫味剂:甜味剂(蔗糖、单糖浆、阿司帕坦等)、芳香剂(香料与香精)、胶浆剂、泡腾剂等。
(6)着色剂:着色剂分为天然色素和合成色素两大类。①天然色素:常用的植物性色素中:黄色的有胡萝卜素、姜黄等;绿色的有叶绿酸铜钠盐;红色的有胭脂红、苏木等;棕色的有焦糖;蓝色的有乌饭树叶、松叶兰等。常用的矿物性色素是棕红色的氧化铁。②合成色素:胭脂红、柠檬黄、苋菜红等。
二、表面活性剂分类
类别
阴离子表面活性剂
高级脂肪酸盐
(通式为(RCOO-)nMn+)
碱金属皂、有机胺皂作O/W型乳化剂
碱土金属皂W/O型乳化剂
硫酸化物(通式为ROSO3-M+)
十二烷基硫酸钠(月桂醇硫酸钠)
磺酸化物(通式为RSO3-M+)
二辛基琥珀酸磺酸钠(商品名为阿洛索-OT)、二己基琥珀酸磺酸钠(商品名为阿洛索-18)、十二烷基苯磺酸钠
阳离子表面活性剂
苯扎氯铵(商品名为洁尔灭)、苯扎溴铵(商品名为新洁尔灭)
两性离子表面活性剂
卵磷脂
氨基酸型和甜菜碱型
非离子表面活性剂
脂肪酸山梨坦类(司盘)、聚山梨酯(吐温)、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯(卖泽)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)
三、混悬剂
1、质量要求
(1)沉降容积比:沉降容积比是指沉降物的容积与沉降前混悬液的容积之比。F值在0~1之间,F愈大混悬剂就愈稳定
(2)重新分散性:优良的混悬剂在贮存后再振摇,沉降物应能很快重新分散
(3)微粒大小:混悬剂中微粒的大小,直接关系到混悬液的稳定性,还会影响混悬剂的药效及生物利用度。
(4)絮凝度:β值愈大,絮凝效果愈好,混悬剂的稳定性愈高。
(5)流变学:由流动曲线的形状确定混悬液的流动类型,以评价混悬液的流变学性质。
2、常用稳定剂
类别
常用稳定剂
润湿剂
磷脂类、泊洛沙姆、聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类
助悬剂
低分子助悬剂
甘油(外用)、糖浆(内服)
高分子助悬剂
天然高分子助悬剂有:果胶、琼脂、白芨胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶或海藻酸钠等。
合成或半合成高分子助悬剂有:纤维素类,如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇等。
硅皂土
配伍禁忌少,不需加防腐剂,但遇酸能降低其水化性,通常pH在7以上黏度更高、助悬效果更佳
触变胶
单硬脂酸铝
絮凝剂与反絮凝剂
枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐和一些氯化物(如三氯化铝)
四、乳化剂分类以及乳剂稳定性
1、乳化剂种类很多,可分为高分子化合物、表面活性剂、固体粉末三类。
(1)高分子化合物乳化剂:常用于制成O/W型乳剂,易被微生物污染变质,需新鲜配制或添加适当的防腐剂。常见的有阿位伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄、果胶等。
(2)表面活性剂类乳化剂:这类乳剂中有较强的亲水基和亲油基,乳化能力强,显著降低两相间的界面张力,并形成单分子膜,具有良好的乳化能力,目前应用十分广泛。
(3)固体粉末乳化剂:常用的硅皂土、氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、白陶土等,能被水更多润湿,可用于制备O/W型乳剂;而氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等,能被油更多润湿,可用于制备W/O型乳剂。
2、乳剂放置过程中的不稳定现象。
其中不可逆变化有酸败、合并与破裂分层、絮凝、转相是可逆的。
(1)分层:是指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象。由分散相和分散介质之间的密度差造成的。
(2)絮凝:ζ电位降低,出现可逆性的聚集现象。若絮凝状态进一步发生变化也可引起乳剂的合并或破裂。乳剂中的电解质和离子型乳化剂是产生絮凝的主要原因。
(3)合并与破裂:合并是指乳剂中乳滴周围的乳化膜出现部分破裂导致液滴合并变大的现象。破裂是指液滴合并进一步发展,最后使得乳剂形成油相和水相两相的现象。破裂是一个不可逆过程。
(4)转相:由于乳化剂性质发生改变引起的,如油酸钠本来为O/W型乳化剂,加入足量的氯化钙,转变为W/O型乳化剂,可使乳剂转变成W/O型乳剂。另外,向乳剂中加入相反类型的乳化剂也可使乳剂转相。转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点,只有大于临界点才发生转相。
(5)酸败:是指乳剂受外界因素及微生物的影响,使其中的油、乳化剂等发生变质的现象。可加入抗氧剂与防腐剂等防止或延缓酸败的发生。
1.水:水是最常用的溶剂,不具有任何药理与毒理作用, 所以水是最常用的和最为人体所耐受的极性溶剂。水能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合。水能溶解无机盐、糖、蛋白质等多种极性有机物。液体制剂用水应以蒸馏水为宜。水能使某些药物水解,也容易增殖微生物,使药物霉变与酸败。在使用水作溶剂时,要考虑药物的稳定性以及是否产生配伍禁忌。2.甘油:为常用溶剂,特别是外用制剂应用较多。本品为黏稠状液体、味甜、毒性小,与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合,可内服、外用。能溶解许多不易溶于水的药物。在外用制剂中,甘油常做黏膜给药的溶剂,甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用,且对药物的刺激性有缓解作用。含水10%的甘油无刺激性,在内服溶液制剂中,甘油含量在12%(g/ml)以上,能防止鞣质的析出并兼有矫味作用。30%以上具有防腐作用。3.二甲基亚砜(DMSO):能与水、乙醇等溶剂任意混合,本品溶解范围广,具有皮肤给药的促渗作用。对皮肤有刺激性。
4.乙醇:乙醇也是常用的溶剂。可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合;具有较广泛的溶解性能。乙醇的毒性小。含乙醇20%以上即具有防腐作用,但乙醇本身具有药理作用。5.丙二醇:丙二醇的性质基本上同甘油相似,药用丙二醇应为1,2-丙二醇。丙二醇同样可与水、乙醇、甘油以任意比例混合,能溶解诸多有机药物,一定比例的丙二醇与水混合物可抑制某些药物的水解,增加稳定性。丙二醇水溶液对药物在皮肤及黏膜上有促渗作用。6.聚乙二醇类:低聚合度的聚乙二醇,如PEG 300~600为透明的液体。与水可以任意比例混合,聚乙二醇不同浓度的水溶液是一种良好的溶剂,能溶解许多水溶性及与水不溶性药物。本品用于液体制剂,对易水解的药物具有一定的稳定作用,在洗剂中,有与甘油类似的保湿作用。 脂肪油:脂肪油系指麻油、豆油、棉籽油、花生油等植物油。能溶解油溶性药物,本品多用于外用液体制剂,如洗剂、搽剂等。脂肪油易氧化、酸败。 液体石蜡:本品为饱和烷烃化合物,化学性质稳定。可分为轻质与重质两种,能与非极性溶剂混合,能溶剂生物碱、挥发油及一些非极性药物等,在胃肠代中不分解不吸收,有润肠通便的作用。可做口服制剂与搽剂的溶剂。 油酸乙酯:本品是油溶性药物的常用溶剂。在空气中易氧化、变色,故使用时常加入抗氧剂。 乙酸乙酯:无色油状液体,微臭。具有挥发性、可燃性。在空气中容易氧化、变色,需要加入抗氧剂。 肉豆蔻酸异丙酯:由异丙醇和肉豆蔻酸酯化而得,为透明、无色、流动液体。本品化学性质稳定,不会酸败和水解。
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