第一节 恶性淋巴瘤
恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和结外淋巴组织等处的恶性肿瘤。
一、霍奇金淋巴瘤
(一)霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma,HL)是恶性淋巴瘤的一个独特类型。
其特点为：1、临床特征：从一个或一组淋巴结开始蔓延扩散
2、原发于淋巴结外的霍奇金淋巴瘤少见
3、瘤组织成分多样，典型的瘤细胞是R-S细胞
(二)病理变化：
1、肉眼观：淋巴结肿大、质硬，可相互粘连呈肿块或结节状。
2、镜下观：(1)R-S细胞(镜影细胞)
(2)非典型肿瘤细胞：陷窝细胞，爆米花细胞
(3)大量混合性炎性细胞浸润。
(三)组织学分型：四种亚型
1、结节硬化型：肿大的淋巴结由增生的胶原纤维束分割成境界清楚的结节，80%发生在纵隔，R-S细胞少，出现陷窝细胞，预后好于混合细胞型和淋巴细胞减少型。
2、混合细胞型：在淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞、组织细胞及成纤维细胞背景中，散在霍奇金细胞及典型的R-S细胞。进展快，易发生全身性播散，预后差。
3、淋巴细胞减少型：淋巴细胞的数量明显减少，而R-S细胞相对较多。进展快，易播散，预后差。
4、淋巴细胞为主型：可分为结节型和弥漫型。在四型中属于预后最好的一种。R-S细胞少，但形态典型。淋巴细胞构成主要背景细胞。
5、各组织学亚型在病程中的转变
(四)霍奇金淋巴瘤的分期：
Ⅰ期：病变累及一个淋巴结或单一结外器官
Ⅱ期：病变累及横隔一侧的两个或两个以上淋巴结区
Ⅲ期：病变累及横膈两侧的淋巴结区和(或)一个结外器官
Ⅳ期：病变累及一个或多个结外器官或组织，出现多发性或播散性病灶，有或无淋巴结累及。
(五)临床病理联系：最常见为无痛性淋巴结肿大(通常是颈部)。
二、非霍奇金淋巴瘤：
NHL起源于淋巴组织，65%起源于淋巴结，其余的起源于结外淋巴组织。有些淋巴瘤病例瘤细胞可播散入血产生白血病样血象相反，起源于骨髓的淋巴细胞白血病也可浸润淋巴结产生淋巴瘤组织像。
(一)分类：
世界卫生组织分类：首先将NHL分为T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤两大类，在此基础上又分别将其分为前体细胞和成熟性细胞来源的各型淋巴瘤。
1、Kiel分类
2、REAL分类
(二)举例：
1、滤泡型性淋巴瘤：70%以上为低度恶性。
(1)病理变化：在低倍镜下，肿瘤细胞呈结节状生长、形成明显的滤泡状结构。由中心母细胞和中心细胞组成。如果中心母细胞增多，说明肿瘤侵袭性增强。
(2)免疫学标记和分子遗传学特点：B细胞免疫标记(CD19，CD20，CD10)，B细胞表达Bcl-2蛋白，这一特征可将其与正常生发中心B细胞相区别，后者Bcl-2蛋白阴性。
(3)临床特点：中年人多见，患者表现为反复的无痛性多个淋巴结肿大，结外组织如内脏很少受累，但常有骨髓受累。周围血无明显白血病表现。约40%病例发展为弥漫大B细胞淋巴瘤。
2、弥漫型大B细胞淋巴瘤：
(1)病理变化：镜下特点为大细胞的弥漫性浸润。主要的细胞似中心母细胞或免疫母细胞，及间变形的大细胞。约有30%患者有t(1418)及bcl-2基因重排。若得不到治疗，肿瘤进展很快若能得到加强联合治疗，完全缓解率可达到60%-80%。
(2)免疫学标记和分子遗传学特点：瘤细胞表达CD19和CD20。
(3)临床特点：患者常出现淋巴结迅速肿大，或者结外组织的肿块。
3、Burkitt瘤：来源于滤泡生发中心细胞的高度恶性的B细胞淋巴瘤。临床上又流行于非洲的地区性和在世界其他地区的散发性。
(1)病理变化：弥漫性中等大小淋巴样细胞浸润，其间有散在的吞噬核碎片的巨噬细胞，形成“满天星”图象。核分裂像特别多是本病特点之一，同时凋亡也非常活跃。
(2)免疫学标记和分子遗传学特点：表达表面IgM和泛B细胞标志如CD19、CD20。该病的发生与8号染色体上MYC基因转位有密切关系。MYC蛋白过度表达。
(3)临床特点：多见于儿童和青年人，肿瘤常发生于颌骨、颅骨、面骨等部位，形成巨大的包块。极少始发于淋巴结。生长速度可能是人类肿瘤中最快的，不过采用大剂量化疗，大多数病人可治愈。
(4)EB病毒感染有关
4、外周T细胞淋巴瘤：特点是播散性、侵袭性、对治疗无反应。
(1)瘤细胞免疫标记：CD2，CD3，CD5等成熟T细胞标记物。
(2)病理改变：肿瘤细胞主要侵犯淋巴结副皮质区，血管增生明显。瘤细胞大小不一，形态多样。细胞核多形性，有扭曲折叠。常伴有较多的反应性细胞浸润。
(3)临床进展快，属高度恶性的肿瘤。
5、NK/T细胞淋巴瘤(血管中心性)
(1)为细胞毒性细胞来源的高度恶性肿瘤，绝大多数发生在淋巴结外，尤其是鼻腔和上呼吸道。免疫标记T细胞抗原CD2、CD3，及NK细胞的特异性标记物CD56，无T细胞受体的基因重排。
(2)病理变化：肿瘤细胞多形性，易浸润血管，致血管壁增厚，腔狭窄。瘤细胞坏死多且广泛。
(3)病情进展快，死亡率高。EB病毒感染相关。
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淋巴造血系统疾病有很多，更多见的疾病是淋巴系统的恶性肿瘤。为了让大家更好的把淋巴造血系统疾病区分开来，老师通过总结的形式，对淋巴造血系统疾病进行了相关知识点的总结，希望可以帮助各位考生进行复习。
我们先来看一道题目：
下列是霍奇金淋巴瘤的诊断细胞是：
A.R-S细胞 B.霍奇金细胞
C.陷窝细胞 D.多形性瘤细胞
E.嗜酸性细胞
【答案】A。
淋巴造血系统疾病包括良性增生性疾病，如淋巴结的各种炎症和反应性增生，更多见的疾病是恶性肿瘤，包括淋巴组织、髓系细胞及组织细胞和树突状细胞肿瘤。我们重点讨论淋巴结良性病变、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
一、淋巴结良性病变：
1.反应性淋巴结炎是淋巴结最最常见的良性病变，微生物感染或炎症刺激可导致白细胞增多和淋巴结肿大。引引起淋巴结炎的原因多种多样，但其病理变化基本相似，缺乏特异性 ，故称为非特异性淋巴结炎，又可分为急性和慢性非特异性淋巴结炎。
2.除了非特异性淋巴结炎，淋巴结还可发生各种各样的特异性炎症。有些由特殊的病原微生物引起 ，有特殊的病理形态学改变，在病变组织、分泌物或体液中可能找到相关的病原体，在临床上需要特殊的药物治疗。有些由未知原因引起，具有特异的临床和病理特征。
二、霍奇金淋巴瘤：
1.结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤
淋巴结呈现深染，模糊不清的大结节状，难觅典型R-S细胞，见LP细胞(爆米花细胞)。
2.经典型霍奇金淋巴瘤
(1)结节硬化型：肿瘤细胞为陷窝细胞粗大的胶原纤维束分隔淋巴结为大小不等的结节，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞常常较多。
(2)混合细胞型：淋巴结结构破坏、诊断性R-S细胞及单核型R-S细胞均多见。
(3)富于淋巴细胞型：大量反应性淋巴细胞存在，R-S散在分布。
(4)淋巴细胞减少型：大量R-S细胞或多形性瘤细胞，仅有极少量的淋巴细胞。
三、非霍奇金淋巴瘤：
1.前体B细胞和T细胞肿瘤
淋巴结结构完全破坏，被肿瘤性淋巴母细胞取代，肿瘤细胞可浸润被膜和结外组织。
2.成熟B细胞肿瘤
(1)慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤：淋巴结结构破坏，肿瘤细胞形态单一，且有小淋巴细胞弥漫性浸润。
(2)滤泡性淋巴瘤(FL)：肿瘤细胞呈明显的滤泡样生长方式，滤泡的大小形状相似，界限不清楚。根据中心母细胞的数目将FL分为1~3级。
(3)弥漫大B细胞淋巴瘤(最常见)：正常的淋巴结结构、结外组织被弥漫的肿瘤组织取代。表现为形态相对单一、且体积较大的异型淋巴细胞弥漫浸润。
(4)Burkitt淋巴瘤：淋巴结结构破坏，中等大小、形态单一淋巴细胞弥漫性浸润。瘤细胞之间散在分布胞质丰富且透亮的反应性巨噬细胞，构成“满天星”图像，胞质内有被吞噬的细胞核碎片。
(5)结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤：①淋巴滤泡套区的外侧常见肿瘤细胞，围绕淋巴滤泡浸润②瘤细胞主要是细胞核形态不规则，小到中等大小的B细胞③淋巴瘤细胞常形成淋巴上皮病变④常见浆细胞分化⑤有时瘤细胞侵入生发中心，出现滤泡内植入现象。
(6)浆细胞肿瘤及其相关：浆细胞骨髓瘤内充满质软、胶冻状、鱼肉样的肿瘤组织。
3.成熟T细胞和NK细胞肿瘤
(1)外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型：淋巴结的结构破坏，肿瘤细胞在副皮质区浸润，有较多高内皮血管及瘤细胞侵袭血管现象。
(2)血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤：淋巴结结构部分破坏，见分支状的高内皮小静脉显著增生。
(3)NK/T细胞淋巴瘤：肿瘤性淋巴细胞呈弥漫性分布。瘤细胞大小不等、形态多样。瘤细胞可致血管腔狭窄、栓塞或坏死。可见大量的反应性炎细胞。
(4)蕈样霉菌病(Sezary综合征)：光镜下真皮浅层及血管周围有瘤细胞和多种类型炎细胞浸润。瘤细胞体积呈折叠状或脑回状。真皮内瘤细胞侵入表皮，在表皮内聚集成堆似小脓肿，称Pautrier微脓肿。血液中出现脑回状细胞核的瘤细胞，称Sezary细胞。
直径15～45um的瘤巨细胞，瘤细胞胞质丰富，略嗜酸性或嗜碱性，核圆或椭圆形，双核或多核；核膜厚，核内有一大而醒目的，直径与红细胞相当，包涵体样的嗜酸性核仁，核仁周围有空晕。按WHO新分型，霍奇金淋巴瘤（HL）可分为：
结节性淋巴细胞为主型HL（NLPHL）和经典型HL，
后者又进一步分为：结节硬化型（MSHL）、富含淋巴细胞的经典型（LCHL）、混合细胞型（MCHL）及淋巴细胞削减型（LDHL）
1.EB病毒
2/HIV感染
3.遗传因素
4.社会经济地位低
5.生育少
6.木尘、苯或亚硝酸氧化物的暴露史
1.特点：①结节性或结节和弥漫性多形性增生为特征的单克隆性B细胞肿瘤；②爆米花细胞：较R-S细胞更巨大的单个核细胞，胞质稀少，核常呈折叠或分叶状（R-S细胞变型细胞）
2.免疫表型：CD20+、CD79α+、BCL6+、CD45+、EMA+/-、CD15-、CD30-
3.遗传学特征：Ig基因重排
1.特点：肿瘤组织中可见典型的R-S细胞或单核Hodgkin细胞
2.免疫表型：CD30+、CD15+（75%～85%）、CD20+/-、CD79α-、BCL6-、CD45-、EMA-、ALK-1-、LMP-1+/-
3.遗传学特征：Ig基因重排
4.背景：不同数量小淋巴细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、浆细胞、成纤维细胞和胶原纤维混合性等反应性浸润
5.按背景细胞和H/RS细胞的形态学分四类：
1） 富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤（LRCHL）
（1）特点：富于小淋巴细胞、缺乏中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的弥漫性背景和散在的H/RS细胞
（2）主要累及浅表淋巴结，纵隔淋巴结受累及巨大淋巴肿块少见。
2） 结节硬化型霍奇金淋巴瘤（NSCHL）
（1）特点：至少有一个结节被胶原束围绕和裂隙型H/RS细胞
（2）年轻女性多见，最常累及纵隔，EBV编码的LMP-1表达率低（10%～40%）
3） 混合细胞型霍奇金淋巴瘤（MCCHL）
（1）特点：在弥漫性或模糊的结节状的混合性炎症性背景中散布典型H/RS细胞
（2）成人多见，病变中缺乏结节硬化性纤维化。最常累及浅表淋巴结，也常累及脾，但纵隔受累不多见，B症状多见。EVB编码的LMP-1表达率高（75%）
4） 淋巴细胞削减型霍奇金淋巴瘤（LDCHL）
（1）特点：富于多形性H/RS细胞和（或）非肿瘤性淋巴细胞削减，常伴有弥漫纤维化
（2）最常累及腹部器官、腹膜后淋巴结和骨髓，浅表淋巴结则较少，临床常为晚期，80%具有B症状，常伴有HIV和EBV感染。
（3）最少见
一、霍奇金淋巴瘤的治疗——联合化疗+放疗的综合治疗
（一）结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）
1.IA期：IFRT
2.完全切除孤立淋巴结的IA期：观察
3.IB期/II期——化疗+（-）利妥昔单抗+IFRT
4.III～IV期：化疗（ABVD、CHOP、CVP、EPOCH）±利妥昔单抗
（二）经典型霍奇金淋巴瘤
1.IA或IIA期无预后不良因素：放化疗综合治疗
（1）一般：3～4个疗程的ABVD+侵犯淋巴结部位30Gy放疗
（2）GHSG标准的预后良好型早期患者：2个疗程ABVD+20Gy放疗
（注：ESR<50mm/h、无结外病变、只有1～2个淋巴结区域侵犯、无纵隔巨大肿块或B症状）
2.I～II期有不良预后因素：（1）6个疗程ABVD+30Gy的IFRT；（2）Standford V方案；（3）2个疗程BEACOPP序贯2个疗程ABVD化疗
3.III～IV期：联合化疗6～8个疗程为主，对巨大肿块部位可化疗完全缓解后加局部放疗
4.难治的HL/1年内复发：非交叉耐药方案和（或）残留病灶部位给予局部侵犯野放疗
5.1年后复发：原化疗方案化疗/改换其他非交叉耐药的化疗方案
6.单用放疗后复发HL：放疗或二线化疗±放疗后重新分期
治疗后的远期毒性
1.第二种恶性肿瘤——MOPP
2.性腺功能障碍——MOPP、COPP
3.其他：甲状腺功能低下、心肌病、缺血性心脏病等。博来霉素——肺纤维化；
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