上海第一人民医院-眼科-樊莹主任医师
AVASTINTM(阿瓦斯汀)（Bevacizumab)
仅供静脉内使用
【警告】
胃肠穿孔/伤口愈合并发症
使用阿瓦斯汀可并发胃肠道穿孔和伤口开裂，有时甚至是致命的。胃肠穿孔，有时伴有腹腔内脓肿，可发生在应用阿瓦斯汀的全过程(但和使用时间的长短没有相关性)。阿瓦斯汀和IFL静推的化疗联用时，胃肠穿孔的发生率为2%。
根据报道，典型的表现为腹痛，伴有便秘或呕吐等症状。在应用阿瓦斯汀的过程中，如果患者出现腹痛，应考虑胃肠穿孔的诊断。
如果患者在应用阿瓦斯汀的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那阿瓦斯汀应永久停用。为了避免阿瓦斯汀治疗影响伤口愈合/伤口开裂，在应用阿瓦斯汀治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。(见警告：“胃肠穿孔/伤口开裂综合症”和“剂量和用法：剂量调整”)
【出血问题】
严重的出血，有时是致命的。在应用阿瓦斯汀和化疗联合治疗非小细胞肺癌患者中出现出血，在一个小型的采用阿瓦斯汀和化疗联合治疗非小细胞肺癌研究中发现，病理组织学为鳞癌的严重或致命出血发生率为31%，而腺癌的发生率仅为4%，但单独采用化疗的无一例发生。近期发生过出血的患者不应接受阿瓦斯汀治疗。(见警告：“出血”和“剂量和用法：剂量调整”)。
【概述】
阿瓦斯汀(Bevacizumab)是重组的人源化单克隆抗体。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。
阿瓦斯汀是通过中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的，其循环营养培养基包含庆大霉素。分子量大约为149,000道尔顿。阿瓦斯汀为无色透明，浅乳白色或灰棕色，PH值6.2的无菌液体，用于静脉输注。阿瓦斯汀有100mg和400mg两种规格，对应的体积为4ml 16ml(25mg/ml)，不含防腐剂，以一次性小瓶包装。100mg的产品组成是：240mga-海藻糖二水化合物，23.2 mg磷酸钠(单碱，单水化合物)，4.8 mg磷酸钠(二碱，无水)，1.6 mg吐温20和注射用水，(美国专利)。400mg的产品组成是：960mga,a-海藻糖二水化合物，92.8 mg磷酸钠(单碱，单水化合物)，19.2 mg磷酸钠(二碱，无水)，6.4 mg吐温20和注射用水，(美国专利)。
【临床药理学】
作用机制
阿瓦斯汀可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。在体外血管生成模型上，VEGF与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在接种了结肠癌的裸(无胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可减少微血管生成并抑制转移病灶进展。
【药代动力学】
阿瓦斯汀的药代动力学曲线，只检测其血清总浓度(即不区分游离的阿瓦斯汀和结合到VEGF配体上的阿瓦斯汀)。基于一定人群的药代动力学分析：491名患者接受1~20mg/Kg阿瓦斯汀，每周1次，每2周1次，或每3周1次，估计阿瓦斯汀的半衰期大约为20天(范围在11~50天)。达到稳态的时间预计为100天。采用剂量为10 mg/kg，每2周1次的阿瓦斯汀治疗时，其血清蓄积率为2.8。阿瓦斯汀的血清清除与患者的体重、性别和肿瘤负荷的不同而有所不同。
通过体重较正后，男性较女性有较高的清除率(0.262 升/天 对. 0.207升/天)和较大的清除体积(3.25 升对2.66 升)。肿瘤负荷大的(大于或等于肿瘤体表面积中位值)患者较肿瘤负荷小的(小于肿瘤体表面积中位值)患者有较高的清除率(0.249升/天 对0.199升/天)。在一项813名患者参加的临床随机实验研究中，没有证据证明，在应用阿瓦斯汀时，相对于女性和肿瘤负荷小的患者，男性或肿瘤负荷大的患者的疗效差。临床疗效与阿瓦斯汀暴露量之间的关系目前还没有定论。
【特殊人群】
人口统计分析数据提示：无需因为患者的年龄或性别做剂量调整。
肾功能受损患者：目前还没有阿瓦斯汀在肾损害患者中的药代动力学研究。
肝功不全患者：目前还没有阿瓦斯汀在肝功不全患者中的药代动力学研究。
【临床研究】
有两个随机的临床研究用于评价阿瓦斯汀联合以5-Fu为基础的化疗在治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。阿瓦斯汀联合IFL方案静脉推注。 研究1是一个双盲、随机的临床研究，用于评价阿瓦斯汀做为转移性结直肠癌的一线治疗。病人随机分配到三个组：第1组为IFL静推+安慰剂(伊利替康125 mg/m2静推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2静推，四氢叶酸钙20 mg/m2静推，每周1次，连用4周，6周为1周期)；第2组为IFL静推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)；第3组为5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。
预先决定，当IFL静推+阿瓦斯汀方案的毒性被评价为可以接受时，第3组的入组即中止。813名患者被随机分配到第1组和第2组，中位年龄是60岁，40%为女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG评分为0分，21%原发于直肠，28%接受过辅助化疗，56%患者的主要病变部位位于腹外，38%患者的主要病变部位在肝脏。各研究组之间患者的各项特性基本是相似的。
图1：研究1的生存曲线。
两个主要实验组还根据其年龄、性别、人种、ECOG评分、原发肿瘤的部位，是否接受过辅助治疗，转移的部位以及肿瘤负荷的大小分成不同的亚组，评价其接受阿瓦斯汀治疗的临床受益率。
在第3组的110名患者，中位生存期是18.3月，中位无进展生存期是8.8月，总有效率是39%，中位缓解时间是8.5月。
阿瓦斯汀与5-FU/LV联合研究2研究1是一个随机的临床研究，评价阿瓦斯汀与5-FU/LV联合作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。患者被随机分配到3个组，第1组为接受单纯5-FU/LV方案治疗(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氢叶酸钙 500 mg/m2 每周1次，连用6周，8周为一周期1)；第2组为5-FU/LV化疗＋阿瓦斯汀5 mg/kg 每2周1次；)第3组为5-FU/LV化疗＋阿瓦斯汀10mg/kg 每2周1次；患者接受治疗直到病情进展。首要的研究终点是有效率和无进展生存期
接受5-FU/LV＋阿瓦斯汀5 mg/kg治疗组在无进展生存期方面显著好于未接受阿瓦斯汀治疗组。然而，在总生存期和总有效率方面，两组之间无显著性差异。而接受5-FU/LV＋阿瓦斯汀10 mg/kg治疗组在疗效方面与未接受阿瓦斯汀治疗组没显著性差异。
【阿瓦斯汀单药治疗】
目前，还没有阿瓦斯汀单药治疗结直肠癌的疗效结果。然而，有一项正在进行的随机研究，在接受以5－氟脲嘧啶＋伊利替康为基础的化疗仍进展的转移性结直肠癌患者，给予单药阿瓦斯汀治疗，但此研究因单药阿瓦斯汀治疗的疗效和生存期方面比接受以5－氟脲嘧啶＋四氢叶酸钙＋奥沙利铂的FOLFOX方案差而被中止。
【提示和用途】
提示：阿瓦斯汀联合以5－氟脲嘧啶为基础的化疗方案，可用于转移性结直肠癌的一线治疗。
【禁忌】
目前还没有阿瓦斯汀的禁忌证。
【药物相互作用】
目前还没进行阿瓦斯汀与抗肿瘤药物相互作用的正式研究。在研究1，患者给予伊利替康/5-FU/CF(静推IFL)联用或不联用阿瓦斯汀。
在单纯静推IFL和联合阿瓦斯汀时，伊利替康的浓度是相同的。但在IFL联合阿瓦斯汀患者中，伊利替康的活性代谢物SN38的浓度比单纯静推IFL组的患者平均高出33%。在研究1，静推IFL联合阿瓦斯汀者发生3~4级腹泻和中性粒细胞降低的发生率高，但由于入组患者的多样性和样品的有限性，阿瓦斯汀联合伊利替康所致的SN38水平升高的影响程度还不清楚。
致癌性，致突变性和对生育能力的损害。 目前还没有关于阿瓦斯汀对人和动物致癌性的数据。阿瓦斯汀可能损害生育能力。按10或50mg/kg阿瓦斯汀的剂量连续给予雌性弥猴13或26周后发现卵巢和子宫的体重，子宫内膜的增殖，月经周期数量减少以及卵泡发育阻滞和黄体缺失存在剂量相关性。
停药并给予4~12周的恢复时间，在高剂量组进行了检查，计划恢复组中的两只雌性弥猴的检查结果提示损害是可逆的。12周的恢复期后，卵泡发育阻滞消失，但卵巢重量仍有中等度的减轻，子宫内膜的增殖减少消失，但子宫重量的减少仍是显著的，2只弥猴中有1只仍有黄体缺失和月经周期数量减少（67%）。
【妊娠的影响】
以mg/kg为单位，当给予家兔2倍推荐剂量的阿瓦斯汀时会产生畸形。观察到的影响包括母亲和胎儿体重的减少，胎儿流产的增加，和胎儿身体和骨胳变化发生率的增加。所有剂量组均观察到了对胎儿的影响。
血管的生成对胎儿的发育是至关重要的。接受阿瓦斯汀治疗所致的血管生成受到抑制可能是导致妊娠副作用的原因。但在阿瓦斯汀对妊娠妇女的影响方面，还没有充分和有良好对照的临床研究。只有在充分权衡阿瓦斯汀对胎儿潜在危险的时候，才能让怀孕妇女和没有采取适当的避孕措施的妇女接受其治疗。所有患者都应在治疗开始之前被告知阿瓦斯汀对胎儿发育的潜在危险。
如果患者在接受阿瓦斯汀治疗过程中怀孕了，她应被告知阿瓦斯汀对胎儿的危害和流产的潜在危险。即使是停药的患者，她也应被告知停药后续的残留（阿瓦斯汀的半衰期大约为20天）和它对胎儿发育的可能影响。
【哺乳期的母亲】
目前还不知道阿瓦斯汀是否能分泌到人的乳汁中。由于人的IgG1是能分泌到人的乳汁中的，因此由于其可能被胎儿摄取和吸收所致的危害还不得而知。因此，在接受阿瓦斯汀治疗时及其后续的残留时间，考虑到产品的半衰期，大约为20天（范围在11~50天），这段时间内应停止哺乳。
（见临床药理学：药代动力学）
【小儿的使用】
目前还没有关于阿瓦斯汀对小儿患者的安全性和疗效的研究。但在幼年弥猴中，使用低于推荐剂量（以mg/kg为单位）的阿瓦斯汀4周后，观察到了发育不良。发育不良的发生率和严重性是有剂量相关的，但至少有一部分在停止治疗后是可以恢复的。
【老年人的使用】
在研究1，（根据美国国立癌症研究所毒性标准）发生3~4级副作用的人数的包括了所有受试者（396名IFL＋安慰剂，392名IFL＋阿瓦斯汀，109名5-FU/LV＋阿瓦斯汀）。但发生1~2级副作用的人数只包括了309名亚组受试者。
因此没有收集到足够的发生1~4级副作用≥65岁患者样本数以证明老年患者发生总的副作用情况与青年患者有所不同。392名接受IFL＋阿瓦斯汀治疗的患者中，有126名≥65岁，这些患者在疲乏无力，败血症，深部血栓静脉炎，高血压，低血压，心肌梗塞，充血性心力衰竭，腹泻，便秘，食欲减退，白细胞减少，贫血，脱水，低钾血症，低钠血 症副作用的发生率比<65岁的患者高。在总生存期方面，阿瓦斯汀的疗效在老年组与年轻组相同。
在入组Genentech资助助的临床研究中，记录到了742名患者发生的所有副作用。其中有212 名(29%)是年龄≥65岁的，更有43名(6%)是年龄≥75岁的。任何级别的副作用，在老年组中的发生率均比年轻组高，正如上面所描述的，有消化不良，胃肠道出血，水肿，鼻衄，咳嗽加重和声音改变。
【副作用】
与阿瓦斯汀有关的最严重的副作用有：
胃肠穿孔/伤口开裂综合症（见警告）
出血（见警告）
高血压危象（见警告）
肾病综合征（见警告）
充血性心力衰竭（见警告）
在1032名入组Genentech资助的临床研究并接受阿瓦斯汀治疗的患者中，最常见的严重副作用是：贫血，疼痛，高血压，腹泻和白细胞减少。
而在742名入组Genentech资助的临床研究并接受阿瓦斯汀治疗的患者中，各级别中最常见的副作用是：贫血，疼痛，腹痛，头痛，高血压，腹泻，恶心，呕吐，食欲减退，口腔炎，便秘，上呼吸道感染，鼻衄，呼吸困难，剥脱性皮炎，蛋白尿。
由于在临床试验研究存在许多不同的条件，因此在实验中观察到的某种药物的副作用发生率不能与另一药物的副作用发生率做直接比较。而临床试验所获得的副作用信息也是如此。但是，可以做为鉴别药物相关副作用及其发生率的基础。
总共有1032名患者（568名转移性结直肠癌和473名其他肿瘤）入组Genentech资助的临床研究并接受了阿瓦斯汀治疗，单药治疗有157名，与化疗联用有875名。其中除外290名的742名患者的所有副作用均有收集，所有的（NCI-CTC）3、4级副作用均有收集，而1、2级副作用（如高血压、蛋白尿和血栓性事件）有选择性地收集。
Genentech资助的临床实验研究中所收集的副作用将用于将来特异性副作用的进一步鉴定。（见警告：出血，高血压，蛋白尿，充血性心力衰竭和注意：老年人的应用。）副作用的对比资料，目前仅限于研究1，一个897名患者参与的治疗转移性结直肠癌的的随机研究。
所在人员发生的全部3、4级副作用及有选择的某些1、2级副作用（高血压，蛋白尿，血栓性事件）均有报道。在研究1，中位年龄是60岁，男性60%，78%原发于结肠，29%接受过辅助或新辅助化疗。研究1，第2组阿瓦斯汀的中位暴露时间是8个月，第3组是7个月。在一个309人的亚组中，所有的副作用，包括1、2级副作用（NCI－CTC）均有报道。这个309人的安全性亚组的入组标准与整个研究的入组标准是一样的，并且三个研究小组有很好的平衡。严重的或危胁生命的（NCI－CTC3、4级）副作用，在IFL静推＋阿瓦斯汀组的发生率（2%）较IFL静推＋安慰剂组高。见表4：
【皮肤粘膜出血】
在研究1，接受阿瓦斯汀治疗的患者严重或非严重出血的发生率均较高(见警告：出血)。在收集的309名发生1~4级出血的患者中，鼻出血是比较普遍的，IFL＋阿瓦斯汀组的发生率为35%，而IFL＋安慰剂组的发生率仅为10%。这类副作用一般都很轻(NCI-CTC1级)，无需处理就可恢复。而一些轻到中度副作用的发生率在IFL＋阿瓦斯汀组高于IFL＋安慰剂组，包括消化道出血(24% vs. 518 6%)，小的牙龈出血(2% vs. 0)和阴道出血(4% vs.2%)。
【血栓栓塞】
在研究1，18%的IFL＋阿瓦斯汀组患者和15%的IFL＋安慰剂组患者出现3-4级的血栓栓塞事件。在下列3-4级的血栓栓塞发生率在IFL＋阿瓦斯汀组高于IFL＋安慰剂组，脑血管事件(4 vs. 0 患者)，心肌梗塞(6 vs. 3)，深静脉血栓(34 vs. 19),，腹内血栓形成(13 vs. 5)。而与之相反的是，肺栓塞的发生率在IFL＋安慰剂组高于IFL＋阿瓦斯汀组(16 vs. 20)。
在研究1，392名接受IFL+阿瓦斯汀患者中有53名(14%)和396名接受IFL+安慰剂患者中的30名(8%)发生血栓性事件而接受全剂量的华法令治疗。每组患者中各有2名(共4名)因此而出现出血并发证。而在2名接受阿瓦斯汀和全剂量华法令治疗的患者中，此类事件与他们凝血功能的国际标准化比值有关。这53名接受IFL＋阿瓦斯汀治疗患者中的11名 (21%)和30名中接受IFL＋安慰剂治疗患者中的1名 (3%)出现了再次的血栓性事件。
【其他严重副作用】
下列严重副作用事件被认为是接受细胞毒药物化疗的肿瘤患者不常见，而在阿瓦斯汀的临床研究中至少有1人发生。
躯体：浆膜炎
消化系统：肠梗阻，肠坏死，肠系膜静脉阻塞，吻合口溃疡形成。
血液和淋巴系统：全血细胞减少
代谢/营养性病症：低钠血症
泌尿生殖系统：输尿管受限。
【过量】
阿瓦斯汀的最大耐受剂量还不明确。在人类的最大测试剂量为(20 mg/kg IV)，16名患者中有9名出现头痛，其中3名为严重头痛。
剂量和用法 推荐剂量为5 mg/kg，第14天给药1次，静脉输注，直到病情进展。在主要手术后28天内不应开始阿瓦斯汀治疗。开始阿瓦斯汀治疗前，手术切口应完全愈合。
【剂量调整】
不推荐使用阿瓦斯汀治疗时减少剂量。如果需要，阿瓦斯汀应按如下方法停用或暂时推迟使用。
患者如果出现消化道穿孔；需要医学处理的伤口开裂；严重出血；肾病综合征或高血压危象应永久停用。 患者如果出现需进一步检测才决定的中到重度蛋白尿和医学处理尚未控制的严重高血压则推荐暂时推迟使用。在中到重度蛋白尿患者继续使用或暂时推迟使用阿瓦斯汀的危险性尚未明确。在选择性手术前，阿瓦斯汀应暂时停用几周。(见警告：消化道穿孔/伤口愈合并发证和预防：手术)。应在手术切口完全愈合后才能重新开始使用阿瓦斯汀。
【使用前准备】
阿瓦斯汀应通过专业卫生人员采用无菌技术稀释后才输注。按5 mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为100 mL的0.9%氯化钠注射液
，(美国专利)。由于产品未含防腐剂，应抛弃小瓶中的剩余部分。做为注射用药物，在使用前，应肉眼观察有无颗粒物质和变色。
稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8°环境中保存，最长可达8小时。阿瓦斯汀与聚氯乙烯和聚烯烃袋没有不相容。
阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。
【使用】
首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上, 。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。
【稳定性和保存】
阿瓦斯汀应保存在2-8°的冰箱中，避光保存于原先的纸箱中直到使用。
包装 ：有4ml和16ml两种规格，为置于一次性玻璃瓶中的无菌溶液，每瓶分别含100 和400 mg 的Bevacizumab。 单个100 mg包装：含有一瓶4ml的阿瓦斯汀。(25 mg/mL). NDC 50242-060-01 606 单个400 mg包装：含有一瓶16ml的阿瓦斯汀。(25 mg/mL). NDC 50242-060-02 608。
参考文献： 1. Presta LG, Chen H, O\'\'\'\'\'\'\'\'Connor SJ, Chisholm V, Meng YG, Krummen L, et al. 人源化的抗血管内皮生长因子受体的单克隆抗体用于治疗实体瘤和其他病症。Cancer Res 199757:4593-9.
Avastin获准作为晚期结肠癌二线治疗药 (2006-6-22)
生物制药公司Genentech在6月20日称，FDA已批准Avastin的扩大适应症，即作为晚期结肠癌的二线治疗药物。
此前，Avastin+化疗联用已获准作为晚期结肠癌的一线治疗药。
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