肿瘤和变异

germline变异（胚系突变）： 从父母那里遗传得到的变异。发生在配子中，并可以传给后代，整个生物体中的每个细胞都会受到影响。

somatic变异（体细胞突变）： 由环境因素导致，发生在单个体细胞中，不能遗传，仅影响从突变细胞衍生的组织。

致癌基因获得：

得到体细胞突变后，其中有许多突变并不是直接导致癌症发生的，那么 真正致癌基因怎么获得？ 得到的体细胞突变又可分为两种类型：驱动突变和乘客突变（driver &passenger）。这个问题的解决就是"driver gene mutation"，就是寻找那些 驱动基因 。

基因变异的分类：

1、短插入缺失（Indel）：插入或缺失小于50bp的small indel。

2、拷贝数变异(CNVs)：片段扩增或缺失。基因组发生重排而导致的，长度1k以上。CNV突变率较高，大约是DNA点突变的100-10000倍。

3、结构变异（SVs）：基因组水平上大片段插入、缺失、倒置、易位等，其中易位包括染色体内部迁移和染色体间的迁移。

4、单核苷酸突变（点突变）：分为SNP（单核苷酸多态性）和SNV（单核苷酸变异），95%的肿瘤是点突变。一些热点SNV可能会频繁发生，而其他热点则很少。例如，BRAF V600E突变发生在所有黑色素瘤的40％中，而BRAF L597S突变发生在所有黑色素瘤的<1％中。

肿瘤克隆进化

假设认为肿瘤是起源于一个单个细胞，那么这个肿瘤被认为是一个克隆，如果产生了其他类型的突变，则又会形成一个新的克隆/亚克隆。在进行肿瘤克隆鉴定的时候，我们会计算一个核心的指标，CCF（肿瘤细胞分数），指的是肿瘤细胞中包含某个SNV的细胞所占比例。CCF<1的细胞组成的肿瘤称为亚克隆。如下图所示，假设有三个细胞，其中两个为癌细胞（发生了WGD），一个为正常细胞。左图中两个红色癌细胞的同一个位点产生了相同的突变，则CCF=1，只有一个克隆；右边只有一个细胞的某个位点产生了突变，则其CCF=0.5，有两个克隆/亚克隆。

肿瘤驱动基因

能够引起癌症起始、进展、转移和对治疗产生耐药性等与癌症发生发展相关的重要基因。目前在各类癌症中都已经发现一些相关的驱动基因,比如EGFR、ALK融合基因、KRAS、HER2等。而且根据驱动基因还可以把癌症进行重新分类。肿瘤通过从一些涉及调控细胞身份、生存和基因组稳定性的关键通路基因的driver突变来获得选择性优势。然而，可能有一些passenger突变基因对细胞没有进一步的优势，使肿瘤暴露在机体的免疫监视之下。

肿瘤的异质性

肿瘤异质性是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。

异质性主要是由两个主要因素导致的：遗传（或者表观遗传）；肿瘤克隆的进化选择。

肿瘤克隆进化

      下图反映的是肿瘤从发生到产生异质性的过程。从一个功能正常的体细胞开始，由于各种内外环境的影响，细胞内会产生各种类型的突变（比如SNA，CNA，蓝色小点），某些突变会被机体自带的修复机制修复，而某些突变则会一直积累。直到生命中的某个时刻产生了所谓的driver突变事件（最左边红色小点），然后形成一个肿瘤祖细胞，此时可以称之为形成一个肿瘤克隆。肿瘤细胞会不断的增殖，过程中也会积累非driver突变和其他突变。每当产生一个/若干个新的driver突变，肿瘤克隆就会逐渐演变成一个新的克隆/亚克隆，下图中不同颜色的肿瘤细胞就代表不同的克隆/亚克隆。肿瘤的异质性就逐渐显现出来，并且也是伴随着动态变化。随着肿瘤细胞增殖和发展，不同克隆在肿瘤总细胞中占比会动态变化，更加适应肿瘤微环境的克隆会形成优势的克隆细胞群体。比如经过治疗（放化疗，靶向药），短期内对治疗敏感的癌细胞克隆会很快死亡，而耐药（放化疗等）的克隆群体会生存下来，然后逐渐的增殖，成为新的优势癌细胞克隆。另外癌细胞还能通过血液，淋巴，神经等途径扩撒和转移，并形成转移灶，转移灶由于和原发灶具有不同的微环境，形成转移灶的癌细胞适应了新的环境，和原发灶的癌细胞又产生了明显的差异。这个过程中也伴随着肿瘤克隆的进化。

肿瘤转移

1、原发肿瘤的局部侵袭转移并影响到周围的组织，尤其是基质细胞。

2、脱落的肿瘤细胞通过内渗的方式进入循环系统；

3、进入循环系统的肿瘤细胞要在流动的环境下生存；

4、循环系统内的肿瘤细胞通过外渗的方式迁移出循环系统；

5、肿瘤细胞进入远处转移的组织内，形成微小的转移克隆，再通过增殖形成可见的转移灶。

异质性这是指在那一团癌细胞里，每个单个细胞的基因组都是不一样的。这个细胞中可能是基因abcd突变，那个细胞中可能是bdfg突变，它们有共同突变的序列，也有不同的突变，而这种不同的突变，也会造成每个细胞会具有些许不同的性质，比如某些细胞会更具侵略性，比起同处于这一团的其他肿瘤细胞更容易转移到身体的其他部位。这种不均一性是因为在肿瘤细胞中，修复突变，维护基因组稳定的很多蛋白失活，并且在正常情况下诱导细胞自杀，从而防止细胞突变成无可挽救地威害物的机制——细胞凋亡（apoptosis）也在不同程度上失活，所以每个肿瘤细胞在每一轮复制时，都会产生新的不同的突变，所以就形成了异质性的肿瘤。这一点其实跟病毒很相似。病毒在体内也是异质性的，即每个病颗粒的基因组其实并不完全一样，它们都有着或多或少的差异，而这种差异主要来自于病毒的低保真的复制酶。这在进化上来说对病毒是有利的。也正是这种异质性，使得治疗癌症的药物可能只能选择性地杀伤一部分肿瘤细胞，而存活下来的肿瘤细胞逐渐从原来在群体中的小部分变成了主体，这也就是对药物的耐受性的产生。同理，病毒也是一样，这种异质性，可能会使得一种疫苗迅速失效，因为它们其中那一部分能够逃避某种疫苗的突变体能够迅速扩增开来，并且不断产生新的突变。定义：细胞产生的赘生物细胞群。可以是良性的，也可以是恶性的。

　1.肿瘤细胞的异型性良性肿瘤细胞的异型性小，恶性肿瘤细胞往往具有高度异型性。（1）瘤细胞的多形性：即瘤细胞的大小形态不一致，一般体积大，有时可出现瘤巨细胞。（2）核的多形性：瘤细胞核形态不规则，大小不一，染色质颗粒分布不均。核体积大，核浆比例增大，可出现巨核、双核及奇异形核。核染色深，核膜增厚。核仁肥大、数目增加，核分裂象多见。（3）胞浆的改变：胞浆多呈嗜碱性。2.肿瘤组织结构的异型性良性肿瘤诊断主要依赖期组织结构的异型性。恶性肿瘤组织异型性明显。如鳞状细胞癌细胞形成巢状或条索状排列，可出现癌珠（角化珠）。恶性肿瘤细胞排列紊乱，失去正常的层次和结构。从腺上皮起源的恶性肿瘤——腺癌，其腺腔大小不等，形状不规则，排列紊乱，腺上皮层次增多，腺腔甚至消失。

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