在脂肪合成过程中有一个重要的特殊蛋白质是 ?_备孕

参与脂质代谢的酶有LPL，HTGL，LCAT，ACAT，HMG-CoA还原酶，HMGCoA合成酶。脂质代谢过程中还有几种特殊蛋白质如CETP等。

一、脂蛋白脂肪酶

脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）是脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞以及巨噬细胞等实质细胞合成和分泌的一种糖蛋白，分子量为60ku，含3％-8％碳水化合物。活性LPL以同源二聚体形式存在，通过静电引力与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结合，肝素可以促进此结合形式的LPL释放入血，并可提高其活性。LPL生理功能是催化CM和VLDL核心的TG分解为脂肪酸和单酸甘油酯，以供组织氧化供能和贮存。LPL还参与VLDL和HDL之间的载脂蛋白和磷脂的转换，ApoCⅡ为LPL必备的辅因子，其中的C端第61-79位氨基酸具有激活LPL的作用。在哺乳类动物如牛、鼠和猪等LPL的酶蛋白质一级结构有87％-94％的同源性，事实表明，LPL在进化过程中具有高度保守性，人类LPL、肝脂酶（hepatictriglyceridelipase，HTGL）及胰脂酶具有高度相似的氨基酸序列，推测三者可能起源于同一个基因家族，有共同的作用机制。

LPL基因位于第8染色体短臂8p22，长约35kb，由10个外显子和9个内含子组成，编码475个氨基酸残基的蛋白质，LPL基因位点存在多态性，主要分布在LPL基因内含子和侧翼序列中，其中内含子6中PVUⅡ多态位点和内含子8中HindⅢ多态位点与高脂血症有关，并为高脂血症的家系连锁分析提供了遗传标记。

LPL在实质细胞的粗面内质网合成，新合成的LPL留在核周围内质网，属于无活性酶，由mRNA翻译合成的无活性LPL，称为酶前体，再经糖基化后，才转化成活性LPL.从细胞中如何分泌，目前认为有两种机制，其一是细胞合成LPL后直接分泌，不贮存于细胞内，即称为基本型分泌；其二是调节型分泌，某些细胞新合成的LPL贮存在分泌管内，一旦细胞受到一个合适的促分泌刺激，LPL即分泌，此时分泌往往大于合成。所有细胞都具有基本型分泌，只有少部分细胞兼有两种分泌形式。存在于细胞膜外表面的硫酸肝素糖蛋白（heparinsulphateproteoglycans，HSPG）使酶保持一种无活力的浓缩状态，然后通过一个尚未阐明的机制由肝素促使分泌，即肝素后刺激血浆中得到活化的LPL，分布在含甘油三酯的脂蛋白中，主要是分解CM和VLDL的甘油三酯，并结合和附着在这些脂蛋白残粒中，可能作为肝摄取这些颗粒的信号。

LPL生理功能，目前认为是分解脂蛋白核成分的甘油三酯，也分解磷脂如卵磷脂、磷脂酰乙醇胺，并促使脂蛋白之间转移胆固醇、磷脂及载脂蛋白，其代谢产物游离脂肪酸为组织提供能量，或再酯化为TG，储存在脂肪组织中。另外，LPL还具有增加CM残粒结合到LPL受体上的能力，促进CM残粒摄取。

测定血浆LPL活性时，一定要静脉注射肝素，因为LPL对肝素亲和性很高。静脉注射肝素，使LPL从内皮细胞表面释放入血，这是测定血中LPL活性的一种必备操作。通常按每公斤体重10单位的量静脉注射，10分钟后采静脉血得到血浆再测LPL活性。一般静脉注射肝素后血浆总脂酶活性的1/3为LPL，剩余的几乎都是肝脂酶（HTGL）。目前还可用高浓度盐酸或鱼精蛋白选择性抑制LPL活性的方法测定其活性。最近报道，还可用LPL或HTGT抗体进行活性检测。

二、肝脂酶

肝脂酶（hepaticlipase或hepatiltriglyceridase或hepaticendothelaillipase，HL或HTGL）属于与血液循环中内源性TG代谢有关的酶之一，与LPL在功能上有相似之处，然而却是两种不同性质的酶。其特点是：①HL活性不需要ApoCⅡ作为激活剂；②SDS可抑制HL活性，而不受高盐浓度及鱼精蛋白的抑制；③主要作用于小颗粒脂蛋白，如VLDL、残粒残余CM及HDL，同时又调节胆固醇从周围组织转运到肝，使肝内的VLDL转化为LDL.经人及鼠cDNA克隆的DNA序列表明，HL是共有2个N连接多聚糖链的糖蛋白，含有499个氨基酸残基，分子量53ku，基因位于第15号染色体上。与分解代谢有关的丝氨酸位于145位。LPL和HL的基因同属一组基因族，在进化上较为保守。

HL在肝实质细胞中合成，在合成过程中，酶蛋白的糖化及紧随着的低聚糖化修饰过程是分泌HL的必要条件。免疫电镜研究表明，HL位于肝窦状隙内皮细胞表面，在肝素化后，HL可释放到血浆。激素可调节HL的释放，主要是类固醇激素，如雄性激素可升高HL酶活性，而雌性激素则相反。录怀孕或泌乳时，肝素化后血浆中HL活力与血浆的游离胆固醇或类固醇也呈负相关，肾上腺素抑制HL酶活性。另外胰岛素和甲状腺素在控制HL活力中有作用。

HL主要作用于VLDL、β-VLDL及VLDL残粒中的TG.HDL中积累的未酯化胆固醇在HL作用下由肝摄取，在HDL3转化为HDL2的过程中可防止肝外组织过量胆固醇的积累，其中HL起重要作用。

三、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶

卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（lecithin-cholesterolacyltransferase，LCAT）由肝合成释放入血液，以游离或与脂蛋白结合的形式存在，是一种在血浆中起催化作用的酶，其作用是将HDL的卵磷脂的C2位不饱和脂肪酸转移给游离胆固醇，生成溶血卵磷脂和胆固醇酯。血浆胆固醇几乎70％-80％是胆固醇酯，均是LCAT催化生成所致。LCAT常与HDL结合在一起，在HDL颗粒表面活性很高并起催化作用，对VLDL和LDL的颗粒几乎不起作用。LCAT在磷脂代谢中有重要的作用。

LCAT由416个氨基酸残基组成，分子量为6.3ku.属于糖蛋白，糖链约占24％，是维持其活性必不可少的组分，富含Glu、Asp、Gly、Pro、Leu.每一酶分子含4个Cys，其中两个连成二硫键。根据与胰脂酶序列的同源性比较，推测六肽Ⅰ178-G-H-S-L-G183可能是酶的活性中心。酶蛋白的α螺旋、β-折叠和其他结构比例分别为21％、24％和55％。LCATmRNA约为1400bp组成，其信号肽是440个氨基酸组成的密码子。

LCAT选择性底物是HDL，特别是新生盘状或小球形HDL3.HDL核心是LCAT酶反应产物胆固醇酯的贮存库，并通过胆固醇酯转移蛋白将CE转移至其他脂蛋白和细胞膜，并与其交换。

LCAT除肝细胞合成外，在小肠、脾、胰、胎盘、肾上腺等组织细胞发现有LCAT的mRNA，推测也可合成LCAT.

四、HMGCoA还原酶

HMGCoA还原酶（HMGCoAreductase）是合成胆固醇的限速酶，存在于小胞体膜，催化合成甲基二羟戊酸（mevalonicacid），并生成体内多种代谢产物，称之为甲基二羟戊酸途径。细胞内胆固醇水平调节主要依赖于内因性胆固醇合成途径和LDL受体摄取细胞外胆固醇的外因途径两条。Goldstein和Brown阐明其抑制机制认为，细胞内Ch可作为HMGCoA还原酶抑制剂使其活性降低，肝细胞膜上的LDL受体增加，从血中摄取Ch也增加，使血中胆固醇水平降低。设想使HMGCoA还原酶活性降低的药物可使血在胆固醇水平下降，尤其是对FH的杂合子患者，凡能使LDL受体数锐减的药物均可起治疗作用。

以Merinolin的HMGCoA还原酶抑制剂投入，使狗血中LDL消失速度上升，LDL产生速度下降；肝移植的小儿FH纯合子患者，用梅维诺林治疗可使LDL胆固醇降低40％，而LDL产生速度下降35％。这种抑制剂的投入使LDL合成减少的机制，有两种可能，一是胆固醇合成减少使VLDL生成量降低；第二是HMGCoA还原酶抑制剂使VLDL残粒或β-VLDL异化增加，转变成LDL减少。体外抑制实验也证实，从VLDL残粒转变到LDL的速度比正常状态下小20倍，与此同时LDL受体的亲和力也增加。

五、胆固醇酯转移蛋白

血浆胆固醇酯转移蛋白（cholesterolestertransferprotein，CETP）又称为脂质转运蛋白（lipidtransferprotein，LTP），从血浆d＞1.21g/ml组份中精制得到，CETP的非极性氨基酸残基高达45％，是一种疏水性蛋白质，很容易被氧化而失活。CETP由肝、小肠、肾上腺、脾、脂肪组织及巨噬细胞合成的476个氨基酸残基组成的多肽，细胞内成熟蛋白分子量为740ku.最近已阐明其基因结构，存在于第16染色体，与LCAT的基因靠近。

图4-9 胆固醇逆转运系统

CETP促进各脂蛋白之间脂质的交换和转运。CETP在完成和促进胆固醇逆转过程中充当着重要的角色。周围组织细胞膜的游离胆固醇与HDL结合后，被LCAT酯化成胆固醇酯，移入HDL核心，并可通过CETP转移给VLDL、LDL，再被肝的LDL及VLDL受体摄取入肝细胞，至此，完成了胆固醇从周围末梢组织细胞经HDL转运到肝细胞的过程，称之为胆固醇的逆转运（reversecholesteroltransport，RCT）如图4-9所示。

目前认为，血浆中各脂蛋白的胆固醇酯主要通过LCAT和CETP的共同作用生成。血浆中CE90％以上来自HDL，其中约70％的CE在CETP作用下由HDL转移至VLDL及LDL后被清除。CETP与LCAT一样也能与HDL结合在一起。

当血浆中CETP缺乏时，HDL中CE蓄积、TG降低，无法转运给VLDL及LDL，出现高HDL血症，而VLDL、LDL中的CE减少，TG增加。这是因为从HDL将CE转运到含ApoB脂蛋白上发生障碍所致。利用酶联免疫方法测血浆中CETP活性，此时其活性降低。

家族性混合型高脂血症

词性解释

【医】familial combined hyperlipidemiamFCHL

家族性混合型高脂血症（FCH）是于1973年首次被认识的一个独立的病症。在60岁以下患有冠心病的患者中，这种类型的血脂异常最常见（占11.3%）。在一般人群中FCH的发生率为1%～2%。另有研究表明，在40岁以上原因不明的缺血性脑卒中患者中，FCH为最多见的血脂异常类型。FCH最突出的特征是，在同一家族中发现有各种不同类型的高脂蛋白血症患者，在60岁以下患有冠心病者中这种类型的血脂异常最常见(占11.3%)在一般人群中FCH的发生率为1%～2%另有研究表明，在40岁以上原因不明的缺血性脑卒中患者中FCH为最多见的血症异常类型。

病因由于目前有关FCH的代谢异常和遗传缺陷的基因尚不清楚也未发现具有诊断意义的遗传标记故对其发病的病因不清。可能与以下因素有关：①FCH患者多伴有Apo B合成过多，因而体内VLDL的合成增加；②脂蛋白的结构异常，表现在LDL颗粒中含Apo B相对较多，因而产生小颗粒致密的LDL。③体内脂酶活性异常和脂质交换障碍；④载脂脂蛋白AI-CIII-AIV基因异常；⑤脂肪细胞中脂解障碍等，参见发病机制。

发病机制

家族性混合型高脂血症FCH的发病机制尚不十分清楚，目前认为可能与以下几方面有关：

1.载脂蛋白(apolipoproteinApo)B产生过多多数学者发现FCH患者伴有Apo B合成过多，因而VLDL的合成是增加的。这可能是FCH的主要发病机制之一但是，目前对于FCH患者体内Apo B过多产生的确切分子基础尚不清楚。

了解Apo B合成和分泌的细胞内过程，可能有助于弄清Apo B过多产生的基础Apo B蛋白质有两种形式：一种Apo B48(分子量为250kD)，它是乳糜微粒的结构蛋白；另一种是B100(分子量为512kD)，是VLDL、IDL和LDL的结构蛋白主要是由肝脏合成。两种Apo B是同一基因产物。

Apo B分泌调节机制尚未完全阐明。在HepG-2细胞中，Apo B是与胆固醇一起同在粗面内质网中合成。富含胆固醇的新生VLDL被转运到粗面内质网。三酰甘油也是在粗面内质网合成。在这里三酰甘油与VLDL组合成为成熟的VLDL。然后经高尔基体分泌出来。细胞内Apo B存在于两种功能不同的池：一个位于粗面内质网的膜上，属于退化通道；另一个位于内质网的腔内参与VLDL的合成。Apo B的分泌受蛋白质修饰的影响。有人认为，在FCH时Apo B过多产生由于肝细胞内的Apo B调节机制障碍所致，引起含Apo B颗粒过多地分泌此外，小肠合成Apo B的速率在FCH的发病中也起重要作用。

但是，也有人认为，血浆中Apo B水平升高可能与其基因异常有关。已知Apo B基因具有多态性，了解Apo B基因多态性与血浆Apo B水平升高之间的关系对认识FCH的发病可能有帮助Rauh等研究了FCH病人和正常血脂对照者的3种Apo B基因限制片段多态性(XbaI、MspI、EcoRI)，结果显示受试者间这3种等位的频率无差别。所以，认为Apo B突变既不是FCH的原发病因，也不会引起血浆Apo B水平改变。

2.小颗粒致密LDL增加 FCH除Apo B过多产生外，其另一特征是脂蛋白的结构异常主要表现在LDL，即LDL颗粒中含Apo B相对较多因而产生小颗粒致密的LDL。这种LDL颗粒的大小是与空腹血浆三酰甘油浓度呈负相关，而与HDL-C水平呈正相关。Sniderman等最早观察到在高载脂蛋白β脂蛋白血症(hyperapobeta lipoproteinemia)患者血浆中以小颗粒致密LDL占优势。这种情况常伴有明显的餐后高脂血症，乳糜微粒残粒清除延迟。有研究表明，小颗粒致密LDL具有很强的致动脉粥样硬化作用。

3.脂酶活性异常和脂质交换障碍脂蛋白脂酶(lipoprotein lipaseLPL)是脂蛋白代谢过程中一个关键酶，它在FCH的发病过程中所起的作用已逐渐被人们所认识正常情况下，经过LPL作用富含三酰甘油的脂蛋白颗粒如乳糜微粒和VLDL中三酰甘油被水解，并生成乳糜微粒残粒和VLDL残粒。这些残粒中胆固醇和Apo E的含量相对增多因而与肝脏中的Apo E受体和LDL受体的亲和力也增加。在这一过程中，HDL中的胆固醇与富含三酰甘油的脂蛋白颗粒中的三酰甘油进行交换而且这种交换过程是通过胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)起作用。已证实，在正常情况下，LPL是体内富含三酰甘油脂蛋白颗粒清除的决定因素。有研究表明，1/3的FCH患者中，血浆LPL活性降低，提示LPL的基因异常可能与FCH发病有关。然而，单纯LPL缺陷并不能解释所有FCH患者的高三酰甘油血症。此外，对FCH病人进行有关基因突变的普查，并没有观察到LPL基因突变与FCH患者的血浆脂蛋白异常表型间有直接的联系。由于Apo CⅡ是LPL的激活剂几种Apo CⅡ的遗传变异亦伴有高脂血症

绝大多数FCH患者都有高三酰甘油血症，一般认为这是由于血浆VLDL清除延迟所致。脂肪餐后，食物中脂肪转移至由小肠合成的乳糜微粒，后者在LPL的作用下转变为乳糜微粒残粒，再经肝脂酶(HL)、Apo E、残粒受体和LPL的共同作用而从血液循环中被清除。而VLDL残粒也参加这一过程的竞争。在FCH患者常表现有餐后高脂血症，这种餐后血脂水平升高持续时间延长可能是由于肝源性VLDL和肠源性乳糜微粒在同一分解代谢途径上相互竞争的结果。

FCH患者出现高三酰甘油血症时常伴有胰岛素抵抗的特征：空腹高胰岛素血症，体重指数中度增加，收缩期高血压，游离脂肪酸代谢障碍和血脂异常

4.载脂蛋白AⅠ-CⅢ-AⅣ基因异常有人对存在X2等位基因的7个家系进行研究，发现Apo AⅠ基因的XmnI标记和Apo CⅢ基因的高可变区与FCH的血脂异常表型之间具有高度的相关性。此外，也有报道认为FCH病人中XmnI和SstI频率增加所以，推测Apo AⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇异常可能是FCH的发病因素之一

虽然，已有不少研究报道提示FCH的发病与某些基因缺陷有关，但尚无一致的结论。目前观察到多种基因异常都有可能参与了FCH的发病，也提示FCH是一类在遗传上并非均一的疾病。

5.脂肪细胞中脂解障碍有人对10例FCH病人和22例正常人进行有关儿茶酚胺促进脂解的研究，发现FCH病人的脂肪细胞中对于儿茶酚胺所引起的脂解反应明显减弱。并认为这种异常是发生在脂解连锁反应的最后步骤。同时直接测定FCH患者体内的脂肪组织中的激素敏感脂酶(hormonesensitive lipase，HSL)活性，亦显示降低40%

临床表现1.男性患者早发性冠心病者相当常见。冠心病、心肌梗死的平均年龄为40岁，吸烟对促进其成为“临床心脏病”起显著作用。

2.本病患者中肥胖和高血压较多见，一般无黄色瘤偶可见非特异性睑黄色瘤。

3.FCH的血脂异常特点是血浆胆固醇和三酰甘油均有升高其生化

异常类似于Ⅱb型高脂蛋白血症。曾有人将FCH与Ⅱb型高脂蛋白血症相提并论。此外，许多疾病或原因如糖尿病、肝病、甲状腺功能减退症、肾脏疾病、吸收不良、肥胖、酒精中毒或某些影响因素(如糖皮质激素、雄性激素等)也可能引起Ⅱb型高脂蛋白血症。所以，在作出FCH的诊断时，首先要注意排除继发性高脂血症。

4.FCH最突出的特征是在同一家族中发现有各种不同类型的高脂蛋白血症患者，并有60岁以下发生心肌梗死者的阳性家族史。

并发症：

可出现早发冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中等并发症。

极低密度脂蛋白，是由肝脏利用乳糜颗粒残粒、胆汁酸、脂肪酸、糖和蛋白质的中间代谢物与肝脏内合成的载脂蛋白组成的一种脂蛋白。

VLDL大小为30-80nm，含有甘油三酯、胆固醇、胆固醇酯和磷脂，甘油三酯（TG）占60%，胆固醇（TC）占20%，载脂蛋白占10%，其他成份10%。蛋白质部分为ApoAⅠ、AⅣ、B100、C、E等。

VLDL在肝脏合成，利用来自脂库的脂肪酸作为合成材料，其中胆固醇来自CM残粒及肝自身合成的部分。ApoB100全部由肝合成，肝合成的VLDL分泌后经静脉进入血液，再由VLDL内ApoCⅡ激活LPL，并水解其内的TG。由HDL的LCAT作用生成的

胆固醇酯经CETP转送给VLDL进行交换，而VLDL中余下的磷脂、ApoE、C转移给HDL，VLDL转变成VLDL残粒（remnant），而后大部分通过VLDL受体摄入肝，小部分则转变成LDL继续进行代谢。

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