头孢类抗生素价格

头孢替安

一、内外上市情况

属化药6+6申请。

目前国内上市产品，原料仅哈药集团总厂生产，制剂生产厂家2个，分别为：哈药集团总厂（规格：0.5g、1.0g、2.0g），商品名：萨兰欣；上海新先锋药业有限公司（规格：0.25g、0.5g、1.0g、2.0g）。

原料进口企业为：武田药品工业株式会社、韩国韩美药品工业株式会社。

制剂生产厂家为：韩国大熊制药株式会社（0.5g、1.0g）、韩国韩美药品工业株式会社（0.5g、1.0g）。

二、专利权属状态、行政保护及法规保护情形

未发现与该产品相关的专利情况，无行政保护。

三、SFDA受理申报情况

浙江永宁药业股份有限公司 ，四个规格，一个原料；南京海辰药业有限公司 ，两个规格；上述正在药审中心进行审评。时间2009年2月。

永进药业有限公司 ，进口，资料正在进行复审。时间2009年2月。

四、药物基本情况说明

为半合成的第二代头孢菌素，制品为二盐酸盐Cefotiam Dihydrochloride与缓冲剂碳酸钠混粉制剂，并加有一定量的无水碳酸钠(83:17)。

通用名：注射用盐酸头孢替安

英文名：Cefotiam Hydrochloride for Injection

汉语拼音：Zhusheyong Yansuantoubaoti'an

本品主要成分为盐酸头孢替安，其化学名为（6R-反式）-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-（二甲氨基）乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。

其化学结构式：

分子式：C18H23N9O4S3•2HCl

分子量：598.6

性状：本品为白色或微黄色粉末。

适应症：主要用于对本品敏感的葡萄球菌属、链球菌属（肠球菌除外）、肺炎球菌、流感杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌属、肠道菌属、枸橼酸杆菌属、奇异变形杆菌，普通变形杆菌，雷特格氏变形杆菌，摩根氏变形杆菌等所致下列感染：败血症，术后感染，烧伤感染，皮下脓肿、臃、疖、疖肿，骨髓炎，化脓性关节炎，扁桃体炎（扁桃体周围炎，扁桃体周围脓肿），支气管炎，支气管扩张合并感染，肺炎，肺化脓症，脓胸，胆管炎，胆囊炎，腹膜炎，肾盂肾炎，膀胱炎，尿路炎，前列腺炎，髓膜炎，子宫内膜炎，盆腔炎，子宫旁组织炎，附件炎，前庭大腺炎、中耳炎、鼻窦炎。

用法用量：

通常，成年人一日0.5-2g，分2-4次；小儿一日40-80mg/kg，分3-4次，静脉注射。本品可随年龄和症状的不同适当增减，对成年人败血症一日量可增至4g，对小儿败血症、脑脊膜炎等重症和难治性感染，一日量可增至160mg。静脉注射时，可用生理盐水或葡萄糖注射溶液溶解后使用。此外也可将本品的一次用量0.25-2g添加到糖液、电解质液或氨基酸等输液中于30分钟至2小时内静脉滴注，对小儿则可参看前面所述给药量，添加到补液中后于30分钟至1小时内静脉滴注。

本品注射液的配制法：本品含有缓冲剂无水碳酸钠，溶解时因发生CO2，故将瓶内制成了负压。溶解1克时，可向瓶内注入约5ml溶解液使其溶解。（1克注射用本品如用做静脉滴注用，可加入100mL溶解液使其溶解。）静注时，一般是将1克稀释至20ml后注射。静脉滴注时，不可用注射用水稀释，因不能成等渗溶液。溶解本品时，请详读本品所附之溶解法说明书。本剂注射液调制时会发生接触性麻疹。调制时，如果在手上发生肿，痒，发红、全身性发疹，痒、腹痛、恶心、呕吐，以后应避免接触本产品。

药理毒理：

1.抗菌作用：

（1）对革兰阴性菌和阳性菌都有广泛的抗菌作用。尤其对大肠杆菌、克雷白杆菌属、奇异变形杆菌，流感杆菌等，显示了更强的抗菌活性。对肠道菌属、枸橼酸杆菌属、吲哚阳性的普通变形杆菌、雷特格氏变形杆菌，摩根氏变形杆菌也显示了良好的抗菌活性。

（2）本品的抗菌作用为杀菌性的。

2.作用机制：本品的抗菌作用机理是阻碍细菌细胞壁的合成。本品对革兰阴性菌有较强的抗菌活性是因为它对细菌细胞外膜有良好的通透性和对β-内酰胺酶比较稳定以及对青霉素结合蛋白1B和3亲和性高，从而增强了对细胞壁粘肽交叉联结的抑制作用所致。

3.毒理研究：亚急性及慢性毒性实验将本品分别按0.1，0.3，1，3g/kg/日给大鼠肌注1个月和按0.03，0.1，0.3，1g/kg/日肌注6个月；给狗按0.1，0.3，1g/kg/日静注及肌注1个月和按0.03，0.1，0.3g/kg/日静注6个月；给猴按0.1，0.3，1g/kg/日静注或肌注1个月的实验中可认为是由本品引致的主要所见如下：（1）对肾脏的影响,在猴的1g/kg的给药组除见到近端肾小管上皮坏死和肾小管腔内细胞性或玻璃样圆柱体增加以外无其他异常所见；在对大鼠1g/kg/日肌注1个月和对猴1g/kg/日肌注1个月的实验中还和先锋霉素Ⅰ的1g/kg/日给药组做了对照比较研究，其结果是本品对肾脏的影响与先锋霉素Ⅰ大致相同。（2）对肝脏的影响,除猴的1g/kg和大鼠3g/kg给药组出现了肝细胞脂肪化和GOT，GPT增高外，未见其他异常变化。（3）其他,各种动物的大剂量肌注组在注射部位出现了局部刺激作用及其伴随的局部血管收缩，对狗除见到特异的皮肤潮红和肿胀以外别无其他异常所见。生殖实验在大鼠和家兔的器官形成期各给肌注噻乙胺唑头孢菌素0.03，0.1，0.3g/kg/日和0.01，0.03，0.09g/kg/日的实验中除看到家兔0.09g/kg/给药组母动物出现体重抑制与死亡外未见有致畸作用和对胎仔的影响等。在对大鼠的妊娠前及妊娠期给药实验以及围产期及授乳期给药实验中皆未见到异常变化。

药代动力学：

静脉注射本品0.5g后，即刻血药浓度为65mg/L，半小时后为20mg/L。肌内注射0.5g后30分钟达血药峰浓度（Cmax），为20 mg/L。内脏器官中药物浓度以肺中为最高，在其他内脏和肌肉组织中也有一定浓度。不易进入脑脊液中。以原形自肾排泄，血消除半衰期（tl／2）约为0.5小时。

30分钟静脉滴注本品1g和2g，血药峰浓度分别为75和148mg/L；静脉推注本品0.5g后，5分钟的血药浓度为51mg/L，本品的血清半衰期为0.6-1.1小时。静脉注射给药后，本品可广泛分布于体内各组织，血液、肾组织及胆汁中浓度较高。静脉滴注2g后，2小时平均胆汁中药物浓度为702mg/L，静脉推注0.5g后，肾组织中浓度超过100mg/kg。药物在体内可分布至扁桃体、痰液、肺组织、胸水、胆囊壁、腹水、肾组织、膀胱壁、前列腺、盆腔渗出液、羊水等，乳汁中有微量分布，但本品难以透过血脑屏障。本品在体内无积蓄作用，主要以原形经肾排泄，其次为胆汁排泄，血清蛋白结合率约为8%。1次静脉滴注或静注0.5g、1g和2g后，至6小时后，尿中排出给药量的60-75%。静脉推注0.5g后，尿药浓度在给药后0-2小时、2-4小时和4-6小时，分别达到2000mg/L、350mg/L和66mg/L。小儿1次静脉给药10、20或40mg/kg后，6小时内尿中排泄情况与成人大致相仿。

不良反应：

偶见过敏反应、胃肠道反应、血象改变及一过性血清氨基转移酶升高。可致肠道菌群改变，造成维生素B和K缺乏。偶可致继发感染。大量静脉注射，可致血管疼痛和血栓性静脉炎。

禁忌症：

对头孢菌素类抗生素过敏者禁用。

注意事项：

1．交叉过敏反应：对一种头孢菌素或头霉素（cephamycin）过敏者对其他头孢菌素或头霉素也可能过敏。对青霉素类、青霉素衍生物或青霉胺过敏者也可能对头孢菌素或头霉素过敏。对青霉素过敏病人应用头孢菌素时发生过敏反应者达5%～10%；如作免疫反应测定时，则对青霉素过敏病人对头孢菌素过敏者达20%。

2．对青霉素过敏病人应用本品时应根据病人情况充分权衡利弊后决定。有青霉素过敏性休克或即刻反应者，不宜再选用头孢菌素类。

3．有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎（头孢菌素类很少产生假膜性结肠炎）者应慎用。

4．肾功能不全者应减量并慎用。用药期间应进行尿液化验，如果损及肾功能，则应停药。

5．本品可引起血象改变，严重时应立即停药。

6．本品溶解后应立即使用，否则药液色泽会变深。

7．对诊断的干扰：使用本品期间，用碱性酒石酸铜试液进行尿糖实验时，可有假阳性反应；直接抗球蛋白（Coombs）试验可出现假阳性反应。

孕妇及哺乳期妇女用药：

孕妇和哺乳期妇女应用头孢菌素类虽尚未见发生问题的报告，其应用仍须权衡利弊。

儿童用药：

老年患者用药：

老年患者肾功能减退，须调整剂量。

药物相互作用：

1．于氨基糖苷类抗生素合用，一般认为有协同作用，但可能加重肾损害，同置于一个容器中给药可影响药物效价。

2．与呋塞米等强利尿药合用可造成肾损害。

五、市场成本分析

规格1.0g（成品药）的市场零售价格为100元左右，市场销售价格为3000元/kg（原料药）。

头孢妥仑匹酯

属化药3+6申请，目前国内上市产品为日本明治制果株式会社进口，商品名:美爱克，规格：100mg。国内药厂无。

国家食品药品监督管理局药品行政保护公告第172号－－日本明治制果株式会社的头孢妥仑匹酯片(cefditoren pivoxil)不给予药品行政保护。

只查到一片名为：药物组合物的专利，申请（专利）号：CN94108907.X，摘要：本发明提供了一种改善了口服吸收性且减少了苦味的药物组合物，它含有(-)-(6R.7R)-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2- 甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑 -5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸酯(下文被称作“cefditoren pivoxil”)。结合使用cefditoren pivoxil和羟丙基纤维素来生产含cefditoren pivoxil为活性成分的药物组合物是可行的，该组合物具有较好的口服吸收性能和减低的苦味。羟丙基纤维素与cefditoren pivoxil混合的重量比率为0.4或更高，优选0.8至4。

上述专利有可规避性。

药品名称：头孢妥仑匹酯片

英文名：Cefditoren pivoxil Tablets

汉语拼音：Toubaotuolunpizhi Pian

本品主要成份是头孢妥仑匹酯，其化学名为：（-）-（6R，7R）-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯.

分子式：C25H28N6O7S3

分子量：620.73

本品为白色薄膜衣片

1．药理作用

（1）抗菌作用

1）头孢妥仑匹酯吸收时，在肠管壁代谢成头孢妥仑而发挥抗菌力。

2）头孢妥仑在试管内，对革兰氏阳性菌及阴性菌具有广泛抗菌谱，尤其对葡萄球菌属，包括肺炎链球菌在内的链球菌属等革兰氏阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汉氏球菌、克雷伯氏杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌以及消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌属等厌氧菌显示很强抗菌力。

3）头孢妥仑在试管内，对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶产生株也显示很强抗菌力。

（2）作用机制

头孢妥仑的作用机理为抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白（PBP）的亲和性高，发挥杀菌性作用。

（3）对实验性感染症的治疗效果

头孢妥仑匹酯对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌、变形杆菌属等引起的实验性感染症显示卓越治疗效果。另外，对β-内酰胺酶产生株感染的治疗效果也与类药同等或卓越。

（2）长期毒性试验

1）对大鼠口服给药（按头孢妥仑匹酯计算）125、250、500、1000mg/kg/天，连续28天；31、63、125、250、500mg/kg/天，连续6个月。主要现象为推测是由于肠内菌群的变化的二重影响而导致的盲肠膨胀、GOT及GPT等的轻微上升、一时性的尿沉淀物内红细胞数的增加及肾重量的增加等。另外，未见特定内脏器官、组织的异常。最大耐受量均推定为250mg/kg。

2）对狗口服给药（按头孢妥仑匹酯计算）125、250、500、1,000mg/kg/天，连续28天；125、250、500、1,000mg/kg/天，连续6个月。主要结果为总胆固醇增加、GOT及GPT上升、肝及肾重量的增加、有少数例观察到在肝细胞上有玻璃样的滴状物。最大耐受量分别推定为250mg/kg、125mg/kg。

（3）生殖毒性试验

对妊娠前、妊娠初期及胚胎器官形成期小鼠口服给药（按头孢妥仑匹酯计算）125、250、500、1,000mg/kg/天；对围产期及哺乳期小鼠90、250、750mg/kg/天；另外对胚胎器官形成期家兔2、4、7.5、15、30mg/kg/天。其结果，未见对母鼠的生殖功能有影响。对于500mg/kg/天以上给药群的胚胎器官形成期虽然观察到骶尾骨骨化数的减少，但未见有致畸性。未见对出生儿的成长、行动及生殖功能有影响。家兔7.5mg/kg/天以上给药群里观察到流产及胚胎生存数减少，但未见致畸性。

（4）其他特殊毒性

抗原性

用大鼠及豚鼠来检讨的结果,使用头孢妥仑匹酯和佐剂虽然在豚鼠的皮下致敏实验中发现有免疫原性，但在小鼠的腹腔内致敏实验中未见有免疫原性。对豚鼠和小鼠进行的和临床给药途径相同的口服给药致敏反应中均未见有免疫原性。对于活性母体的头孢妥仑，几乎未见有免疫原性及诱导抗原性。

关于与类似药交叉性，观察到与头孢特伦及头孢氨噻肟之间有微弱的交叉抗原性。另外，头孢妥仑的库姆斯氏实验阳性化作用也很弱。

药代动力学

1．吸收与分布

1）血中浓度

健康成人空腹分别1次口服100mg、200mg、300mg时，头孢妥仑的血清中浓度如图1所示，有用量依存性。另外，饭后给药的吸收性较空腹时良好。

2）体液、组织内浓度

分布于患者咳痰、扁桃体组织、上颌窦粘膜、皮肤组织、乳腺组织、胆囊组织、子宫阴道、子宫颈部、睑板腺组织、拔牙后创面等，但不分布于乳汁中。

2．代谢、排泄

头孢妥仑匹酯在吸收时代谢成具有抗菌活性的头孢妥仑。

头孢妥仑几乎不经代谢而主要从尿及胆汁中排泄。健康成人饭后分别1次口服100mg、200mg、300mg时，头孢妥仑的尿中排泄率（0小时～24小时）为约20%。连续给本剂（200mg q12h，共7日），未见蓄积性。

3．肾功能损害时的血清中浓度及尿中排泄

肾功能降低患者（尤其Ccr <30ml/分钟、或进行人工透析患者）与健康成人相比，尿中排泄延迟，半衰期延长，血清中浓度达约1～2.5倍，AUC约上升5～10倍。

适应症

葡萄球菌属、链球菌属、消化链球菌属、卡他布兰汉氏球菌、痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌属、克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属（奇异变形杆菌、普通变形杆菌）、摩根氏杆菌属、普罗威登斯菌属、流感嗜血杆菌、拟杆菌属中，对本剂敏感菌引起的下述感染症。

•毛囊炎、疖、疖肿症、痈、传染性脓疱疮、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管（结）炎、化脓性甲沟炎、瘭疽、皮下脓肿、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性脓皮病。

•乳腺炎、肛门周围脓肿、外伤及手术创面等的浅在性继发性感染。

•咽喉炎（咽喉脓肿）、急性支气管炎、扁桃体炎（扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿）、慢性支气管炎、支气管扩张症（感染时）、慢性呼吸道疾患继发感染、肺炎、肺化脓症。

•肾盂肾炎、膀胱炎。

•胆囊炎、胆管炎。

•子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎。

•中耳炎、副鼻窦炎。

•眼睑炎、麦粒肿、眼睑脓肿、泪囊炎、睑板腺炎。

•牙周炎、牙冠周炎、颌炎。

用法用量

口服。常用量：一次200mg（2片），1日2次，饭后服用。随年龄及症状适宜增减。

不良反应

1．过敏反应：皮疹，瘙痒，荨麻疹和发热等。

2．消化系统：恶心，呕吐，腹泻，如其他广谱抗生素一样，伪膜性肠炎，会有罕见的纪录。

3．血液系统：嗜酸性粒细胞增多症，白细胞减少症等。曾有报告应用头孢菌素类药物进行治疗时，出现库姆斯氏反应阳性。

4．肾功能：偶见BUN及血清肌酐上升。

5．肝功能：有时出现GOT，GPT，Al-P上升。

禁忌

对本剂成份有休克既往史患者禁用本剂。

注意事项

1．一般注意：根据报告，大多数β-内酰胺类抗生素可引起严重的反应（包括过敏性休克）。故在用药前应仔细问诊。

2．其他注意事项：有降低血清中肉毒碱的报告。

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇用药：尚未确立妊娠期用药的安全性。因此孕妇或可能妊娠的妇女，仅在治疗有益性超过危险性时方可用药。

药物相互作用

合用注意：与抗酸剂合用会使其吸收率降低，与丙磺舒合用会使其尿中排泄率降低。

进口原料价格为3.5万元/公斤，国产成本约为6000-7000元/公斤；进口片剂价格为9.9元/片，规格：0.1g。

常用的有：头孢氨苄（先锋iv号），头孢唑啉钠（v）号，头孢拉定（vi）号，等。

第二代头孢菌素：特点，抗菌谱较一代广，能耐青霉素酶，对b-内酰胺酶的耐受性较第一代为强，付作用较第一代为轻，主要用于g+菌感染和部分g-菌感染。

常用的有：头孢孟多，头孢西汀（美福仙），头孢呋新（西力欣），头孢克罗等。

第三代头孢菌素：特点，抗菌谱广，抗菌作用强，对b-内酰胺酶更稳定，对g-菌作用远较第一、二代头孢菌素为强，对g+作用稍弱于第一、二代头孢菌素，对绿脓杆菌有一定的抗菌活性，而且对第一、二代头孢菌素耐药的某些菌株仍然有效。

常用的有：头孢哌酮（先锋必素）、头孢三嗪（罗塞秦、菌必治）、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢唑肟等。

第四代头孢菌素：特点，抗菌谱更广，主要是对绿脓和厌氧菌的杀菌力强。

常用的有：拉他头孢、头孢匹姆、氨曲南等。

第一代：

头孢噻吩钠

头孢氨苄

头孢羟氨苄

头孢唑啉

头孢拉啶头孢硫脒

头孢克罗

头孢噻啶

头孢来星

头孢乙腈头孢匹林第二代：头孢呋辛钠

头孢呋辛酯

头孢孟多

头孢呋辛钠

头孢克洛

头孢替安

头孢美唑

头孢西丁

头孢丙烯

头孢尼西

头孢替唑第三代：头孢噻肟钠

头孢哌酮

头孢他啶

头孢曲松

头孢唑肟

头孢甲肟

头孢匹胺

头孢替坦

头孢克肟

头孢泊肟酯

头孢他美酯

头孢地秦

头孢噻腾

头孢地尼

头孢特仑

头孢拉奈

拉氧头孢

头孢布烯

头孢米诺

头孢罗齐第四代：头孢吡肟

头孢匹罗

头孢唑南

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