1.易瑞沙（吉非替尼）
易瑞沙（吉非替尼）
易瑞沙是第一代EGFR-TKI，中国批准适应症为治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
临床用于EGFR19、21突变的非小细胞肺癌效果良好，19突变更敏感。
2.特罗凯（厄洛替尼）
特罗凯（厄洛替尼）
特罗凯，与易瑞沙第一代EGFR-TKI，中国批准适应症为既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC)。
临床用于EGFR19、21突变的非小细胞肺癌效果良好，21突变更敏感。
3.阿法替尼（BIBW2992）
阿法替尼（BIBW2992）
阿法替尼，靶向EGFR的抑制剂，被称为二代EGFR-TKI，在NCCN指南中，与一代（易瑞沙、特罗凯）TKI共同被推荐为EGFR突变的晚期NSCLC患者的临床一线用药。但与一代药有很大不同。
（1）阿法替尼作用的靶点不仅只针对于EGFR，而且对HER2基因突变及ErbB4的信号通路均有抑制作用，因此对于肺癌中检测到HER2突变的患者，可以考虑阿法替尼的靶向用药。
（2）阿法替尼与EGFR酪氨酸激酶区的结合是不可逆性的。因此阿法替尼的作用强度更大。
（3）在LUX2\3\6的汇总研究中发现，阿法替尼对部分EGFR的罕见突变（如Gly719Xaa, Leu861Gln, and Ser768Ile）有明显抑制活性。意味着这类突变类型的患者一线选择阿法替尼疗效更好。
（4）目前LUX-Lung8的临床试验表明，阿法替尼对于之前治疗失败的肺鳞癌患者具有临床优势，因而阿法替尼也比一代TKI增加了肺鳞癌（不论EGFR基因突变与否）的后线治疗的适应症。
4.奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）
奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）
奥希替尼，为第三代EGFR-TKI，已批准用于二线治疗携带EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
EGFR T790M突变是常见的易瑞沙、特罗凯耐药原因，对此引起的耐药，用9291效果良好。
5.克唑替尼（Crizotinib）
克唑替尼（Crizotinib）
克唑替尼 (Crizotinib)，是一种间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 ROS1 抑制剂。
2011 年FDA 批准克唑替尼用于 ALK 阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。
2016 年 FDA 批准克唑替尼用于治疗晚期 ROS1- 阳性非小细胞肺癌患者。
另外对于有C-MET扩增的患者，克唑替尼也可以获益。
克唑替尼被批准主要是基于在临床试验中对晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌患者客观缓解率达到 50% 到 61% 。
2016 年 FDA 做出最新审批决定是基于 50 位 ROS1- 阳性非小细胞肺癌患者的研究结果，这 50 位患者的肿瘤都已经从原发位置发生广泛转移。结果显示 2/3 的参与者肿瘤缩小或者消失。这种改善持续了平均 18.3 个月的时间，在这一审批过程中，克唑替尼先后被授予突破性治疗、优先审查地位以及孤儿药称号等。
6.阿雷替尼（Alecensa）
阿雷替尼（Alecensa）
Alecensa，通用名 Alectinib(阿雷替尼)，是一种口服性 ALK 抑制剂，由中外制药和罗氏联合开发，2014 年 7 月率先在日本被批准治疗 ALK 阳性的晚期或者复发非小细胞肺癌；2015 年 12 月 FDA 批准二线治疗 ALK 阳性的非小细胞肺癌。
阿雷替尼作为，ALK阳性患者，服用克唑替尼耐药后的选择。
Alecensa 获得批准是基于两项单臂临床试验，这两项临床试验的受试者都是不再对克唑替尼治疗敏感的转移性 ALK 阳性 NSCLC 患者，他们接受了一天两次的口服 Alecensa 治疗。第一项临床试验有 38% 的患者达到了 NSCLC 肿瘤部分缩小，且疗效平均持续了 7.5 个月。第二项临床试验有 44% 的患者达到了 NSCLC 肿瘤部分缩小，且疗效平均持续了 11.2 个月。
7. Opdivo（O药）
Opdivo（O药）
Opdivo，通用名 nivolumab (纳武单抗) 是 BMS 推出的一款新型的 PD-1 抑制剂类靶向抗肿瘤药物，是被各路人士看好的一款重磅药物。
2014 年以来被批准用于治疗晚期转移性鳞状非小细胞肺癌患者，适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。
同时，Opdivo还可以用于肝癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌（尿路上皮癌）、卵巢癌、胰腺癌等。
8. Keytruda（K药）
Keytruda（K药）
Keytruda，通用名 Pembrolizumab(派姆单抗) 是默沙东推出的一款抗 PD1 单克隆抗体，是 BMS 的 Opdivo 的强有力的竞争对手。
2015 年 10 月 Keytruda 被批准用于二线治疗接受过传统化疗治疗后的肺癌：2016 年 10 月 FDA 批准 Keytruda 用于一线治疗高表达 PDL1 同时无 EGFR 和 ALK 突变的的非小细胞肺癌，此次获批主要是基于一项名为 keynote-024 的随机、开放、III 期临床试验的数据。
keynote-024 研究比较了 Keytruda 单药治疗与标准铂类药物化疗对转移性鳞状 (18%) 或非鳞状 (82%) nsclc 的治疗效果。结果表明与标准的含铂化疗相比，使用 Kkeytruda 的患者无进展生存期与总体生存率都得到了显著的改善。
同时，Keytruda还可以用于小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌（尿路上皮癌）、三阴乳腺癌、食管癌、胰腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌等。
9. Tecentriq（T药）
Tecentriq（T药）
Tecentriq，通用名 Atezolizumab（阿特珠单抗），是罗氏旗下基因泰克开发的一种针对 PD-L1 的单克隆抗体， PD-L1 是 PD-1 的配体，因此和 PD-1 单抗 Opdivo、Keytruda 类似，Tecentriq 的机理是同样是阻断 PD-L1/PD-1 相互作用。
2016 年 10 月，Atezolizumab 被 FDA 批准用于二线治疗转移性非小细胞肺癌适应患者包括经过铂化疗期间或之后疾病以后有所恶化进展，具有 EGFR 或 ALK 基因异常，经其他靶向治疗后无效的患者。
FDA 的批准是基于名为 POPLAR 和 OAK 的两项临床试验研究的积极结果：POPLAR 是一项全球性、多中心、开放标签、随机的 2 期临床试验，评估了 Tecentriq 与多西他赛相比，治疗经治复发性局部晚期或转移性 NSCLC 的患者的疗效和安全性，研究显示与用多西他赛治疗相比 Tecentriq 可以显著性的提高整体研究人群的中位生存期。
同时，Tecentriq还可以用于尿路上皮癌、结直肠癌、三阴乳腺癌等。
10. Cyramza
Cyramza
Cyramza，通用名 Ramucirumab(雷莫芦单抗)，是一种全人源单克隆抗体，靶点是血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2)，其抗癌机制与阿瓦斯汀类似，都是通过抑制血管生成来阻止癌细胞的增殖与扩散。
2014 年 12 月 FDA 批准 Ramucirumab 同紫杉醇联合用于治疗扩散性非小细胞肺癌治疗以及 EGFR 或者 ALK 突变的经过其他靶向药物治疗过的 NSCLC。
批准是基于一项来自六大洲的 26 个国家的 1253 名非鳞状细胞和鳞状细胞的非小细胞肺癌患者的国际研究，发现 Ramucirumab 比安慰剂组的总生存期延长了 1.4 个月，除此之外中位总生存期，平均无进展生存期，整体响应率等指标都有显著性改善。
11. Yervoy
Yervoy
Yervoy，通用名 Ipilimumab(依匹木单抗)，是一种免疫调节剂，又称为免疫节点抑制剂，此类药物通过抑制免疫节点用来激活免疫系统，使免疫系统能够识别和杀伤肿瘤细胞。
Yervoy 的靶点是细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4)，CTLA-4 是一个重要的免疫节点蛋白，它可以通过下调免疫系统 (降低细胞毒 T 淋巴细胞的活性)，从而使肿瘤细胞避免被免疫系统清除， Ipilimumab 就是通过关闭这种抑制机制使得细胞毒性 T 淋巴细胞可以重新识别并杀伤肿瘤细胞。
目前Ipilimumab 有多个针对肺癌的临床研究正在进行中，包括联合纳武单抗以及传统化疗药物用于治疗小细胞肺癌和非小细胞肺癌，此药有较好的治疗肺癌前景。
12. Avastin（阿瓦斯汀）
Avastin（阿瓦斯汀）
阿瓦斯汀，通用名 Bevacizumab（贝伐单抗），是一种抗血管表皮生长因子 A (VEGF-A) 单克隆抗体，它可以抑制肿瘤组织内的血管生长从而增强化疗疗效。
2006 年 FDA 批准 Bevacizumab 用于联合传统化疗药物一线治晚期非小细胞肺癌，此批准是基于一项名为 E4599 的 III 期临床研究，此研究表明，经过阿瓦斯汀治疗后，病人的总体生存期提高了 2 个月。
靶向药的上市给肺癌病友带来福音，大大提高了患者生存期和生存质量。但靶向药的应用一定要合理，有依据，不能盲目使用。
克唑替尼胶囊可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。【阿法替尼(afatinib)】
表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。本品适用于以下患者治疗：1具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗2含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)
泰瑞莎奥西替尼 ，AZD9291适用于曾经使用过， 表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂后,出现疾病进展,且耐药原因为 T790M 突变(EGFR 基 因 20 号外显子第 790 位点的突变)阳性的非小细胞 肺癌 (NSCLC)患者。
我所接触的很多患者存在耐药的情况了，基因检测结果清晰地显示EGFR基因T790M和C797S顺势构型，但是就是没有办法，暂时也没有药物。即便是模仿EAI105在老鼠模型的试验，把这个药物和爱必妥联合使用，谁知道有多少有效率，要知道这个I期临床试验结果都没有。或者，我们应该退一步思考一下，是不是抗癌之战的策略上出现了问题，即便多少次提倡与癌共舞，但是我们总是抑制不住要把尽可能多的药物使用上，目的是把肿瘤细胞彻底地杀干净。或者它们根本就是杀灭不干净。
一、肿瘤是体细胞的一种进化
肿瘤从某种程度上可以说是一种进化的玩意，也有一本书讲肿瘤与进化的关系。电影《超体》也提到：细胞在环境适宜的时候选择繁衍，在不适宜的时候选择永生，肿瘤细胞不受控制的疯狂分裂，在分裂和凋亡上失控，倒是有点像永生。不过癌细胞自己是没有智慧思考到自己杀死了人体宿主，自己根本没有办法永生，它们做的只是疯狂地夺取养分，疯狂地分裂增殖、转移。很多时候，我们可以想象，如果可以和癌细胞对话，告诉它们不要这么猖狂，你们把宿主杀死了，自己也没有好日子，但是这只是个假想而已。预防肿瘤我们要做的可能很简单，就如电影《超体》里所说，让人体细胞生存的环境适宜，洁净的饮食、空气和水，健康的心态，适当的运动等等。
肿瘤之所以难以治愈的根本原因在于其异质性，即人体的肿瘤细胞不是完全一样的，否则一个药物下来肯定都灭掉了，它们很多种癌细胞群组成的“小社会”，用任何一个药物都不可能杀死所有的癌细胞。所以那种劝告患者的说法是不对的：“坚强一下啊，乘胜追击，再做几个疗程的化疗，癌细胞就被杀灭干净了。”因为每一次使用化疗药物只能杀死一定比例的癌细胞，很多时候杀死的更多的是免疫细胞。
靶向药物也是如此，那些批准上市的靶向药物不是吃下去就药到病除，也不是几天之内就有效了，更不是治愈了肿瘤，而是在生存时间有了一定的延长。不管是多贵的靶向药物都不是100%的患者都有效，而且注定还是会耐药。原因很简单肿瘤具有异质性，而且肿瘤细胞分裂时随机产生很多基因突变，以增加这种异质性，癌细胞把保持和增加异质性作为其获取生存优势的一个法宝。
图2：肿瘤的异质性，肿瘤病灶里有各种细胞混杂
目前的影像学技术只能观察到厘米级别的病灶，但是很多的转移和残留病灶可能是毫米级别的，这根本观察不到，所以不是说看不到病灶了就是治愈了，也不能为了追求影像学观察不到病灶而一味地过度治疗。我现在感觉那些能够长期与癌共舞的人，更多的还是保持自己的免疫系统与癌细胞的一个平衡。如肿瘤学家所说，肿瘤耐药不是基因突变的问题，而是进化的问题。2016年4月发表在Nature的一篇论文对肿瘤的进化和治疗进行了论述，癌度对其进行编译，以期望可以帮助到那些正面临药物耐药的患者。
二、肿瘤的异质性
2012年科学家对两个肾癌患者的原发灶、转移灶样本进行基因测序，发现即便是同一个患者的两个样本，其基因突变也是不同的。每一个患者身上的不同样本能发现100个突变。
图3：原发灶、转移灶，甚至同一病灶不同位置基因突变存在很大差异
肿瘤细胞不断分裂，增殖，新的突变导致产生新的肿瘤群，表现在一颗树不断产生分枝（见下面的图4）。如果一种治疗手段可以直接攻击那颗树的主干，也就是最原始的基因突变，可能是效果最好的。有一些药物是这样做的，但问题是随后不久也面临着复发。
常规治疗手段使得“我们如此迷恋肿瘤越小越好，但是忽略了那些残余的耐药细胞。”因此如果可以同时靶向肿瘤主干线的多个突变，或者可以有较好的效果。如果使用两种靶向药物，或者存在多处转移的患者使用三种靶向药物，也许效果会更好。但问题是很多基因突变是没有靶向药物的，因此研究者开始将眼光投向免疫治疗。
由于肿瘤细胞存在基因突变，因此其细胞表面的抗原与正常细胞的不同，可以被免疫系统识别。研究发现如果癌细胞表面异常的抗原是来源于主干突变（肿瘤进化树的靠前的树干），则往往效果较好，患者生存期也较长，这也好理解，因为这样免疫系统灭掉了多种癌细胞。
目前正在开展的研究-TRACERx，将对850名肺癌患者的治疗过程进行追踪，研究治疗的不同阶段，肿瘤遗传变异的进化情况。获得这项研究的数据，研究者希望可以以进化的角度进行肿瘤的治疗。当然这可能会运用细胞治疗，不过这可不是前段时间被抨击的那种细胞治疗，而是把那些可以识别肿瘤主干基因突变的免疫细胞挑选出来，扩增并且回输。
图4：在治疗肿瘤时运用进化生物学的思维
研究者最近开始意识到之前的肿瘤治疗存在一些错误。医生使用患者能承受的最大剂量的化疗，希望在耐药性产生之前将肿瘤全部杀灭。实际情况是没有治疗前，那些耐药突变就存在了。那些耐药细胞之所以很少，是因为耐药性往往也意味着适应性的降低，如果使用大剂量化疗，反而使得那些原本不具有生存优势的耐药细胞获得了生存优势。这好比是一把雨伞，下雨的时候雨伞是好东西，但是没有下雨的晴天，雨伞是一个负担，癌细胞会倾向丢失耐药基因。因此如果能巧妙地利用肿瘤细胞群之间的竞争，这将有助于患者长期获益。
研究者在移植了乳腺癌细胞的老鼠身上开展的研究发现，这一进化思维是管用的。
第一组老鼠使用能耐受的大剂量紫杉醇，一旦治疗停止，肿瘤很快就复发了。
第二组老鼠使用的是跳跃计量，即时而高计量，时而低剂量，但效果也不理想。
第三组老鼠使用可耐药的大剂量紫杉醇，一旦观察到肿瘤缩小，立即降低药物计量，效果非常明显。5只老鼠的3只甚至不再需要药物了。
这其实就是利用了肿瘤的药物敏感细胞和耐药细胞的竞争关系。最近新英格兰医学杂志有个报道，在ALK靶点上有一个经典的案例，即一个患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，耐药后使用了第三代ALK抑制剂3922，后来3922也耐药了，患者的肝部病灶出现了增殖，基因检测发现了L1198F突变，这个突变竟然对之前耐药的第一代ALK抑制剂克唑替尼敏感。肿瘤学家认为可以巧妙地引导肿瘤按照这一路线发展。他们以一个故事来展示这个思路：
为了消灭老鼠，引入了老鹰，但是老鹰只能在空中杀灭在空旷地方出现的老鼠，藏在灌木丛的老鼠则发现不了。为此再引入一个老鼠的天敌——蛇，蛇伏击藏在灌木丛的老鼠，但是跑到空旷地方的老鼠则没有办法，因为空旷地方老鼠能轻易地观察到蛇的出现就逃走了，但是躲在空旷地方的老鼠又可使用天空的老鹰来解决。通过老鹰和蛇的交替使用，可以把老鼠给极大地限制住。
对于肺腺癌患者来说，有很高的概率存在EGFR突变，使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙后，逐渐产生了T790M耐药，因此可以再次使用第三代靶向药物奥希替尼，但是奥希替尼也会耐药，产生最开始我们所说的C797S。因此澳大利亚墨尔本彼得?麦卡勒姆癌症研究中心的科学家准备进行这样的一个临床研究。
存在EGFR突变的患者首先使用第一代靶向药物，特罗凯或者易瑞沙。
患者出现耐药后，且确定是T790M突变导致的耐药后，更换至第三代靶向药物奥希替尼（AZD9291）。
使用外周血做样本，监控血液里T790M突变的频率下降情况，如果T790M突变比例出现大幅下降，则更换至第一代靶向药物。
继续监控血液样本中T790M突变出现的频率，如果开始出现大幅度上升，则更换至第三代靶向药物。
一代和三代靶向药物轮换，利用肿瘤细胞间的竞争，达到患者长期获益的目的。
这个临床试验是否已经开展了不得而知，也没有人能保证这个策略一定管用。这个临床试验有这么几个问题：
第一，目前抽血做基因检测的价格还是比较高的？很多家庭承担不起这样反复抽血检测。
第二，使用什么技术跟踪检测T790M出现的频率？T790M出现的频率真实反映体内癌细胞的比例吗？二代基因检测技术检测血浆游离肿瘤DNA的灵敏度也需要提高，有时测不到。某些PCR的检出测灵敏度不错，但是有的PCR方式不能给出来T790M的突变频率。
第三，癌细胞也许会向其他耐药基因和位点进化，如c-MET扩增，下游KRAS等激活等。
以上这些问题值得思考，当然癌度相信也应该有办法克服。一个办法是使用数字PCR监控EGFR和ALK的这些突变位点，数字PCR可以进行定量，灵敏度高于ArmsPCR，而且价格也较为合适。
癌度结语：
很多时候患者出现C797S和T790M顺势构型的时候，我自己也会很遗憾。因为我这里也没有答案，在该论文翻译至结尾时，我想起了一个案例。患者存在多种基因突变，EGFR基因19外显子缺失突变，T790M突变，C797S突变（且为顺势构型）。当时鉴于19外显子缺失突变比例非常之高，建议患者只使用特罗凯，过一段时间更换至AZD9291。
我们还记得家属反映患者使用特罗凯的时候效果很好，但是两周后更换至AZD9291时效果则不行。也许不能给出“两周”就换药这么一个建议。而是应该借助血液检测手段，T790M频率增加了再更换，或者肿瘤标志物在使用特罗凯的时候下降，突然开始快速升高再换。
用进化的思维去应对肿瘤的耐药，利用这个思想巧妙地与肿瘤进行周旋，达到长期获益，也许是目前对那些棘手的耐药基因突变的一个思路。如您有这方面的经验或者问题，欢迎搜索微信公众号“癌度”，了解更多关于肿瘤和基因的资讯。
编者：翱宇
参考文献：
1、Willyard C，Nature. 2016 Apr 14532(7598):166-8.
2、Klement GL, et al., Sci Transl Med. 2016 Feb 248(327):327fs5.
3、Gerlinger M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8366(10):883-92.
关注我们：搜索微信公众号“癌度”，了解更多关于肿瘤和基因的资讯。
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