什么是全基因组研究_工具

全基因组关联研究(Genome-wide Association Study, GWAS)是人类基因组计划完成后，实施的一种对复杂性疾病，包括肿瘤、心血管病、糖尿病、肥胖症、精神等疾病的一种成套DNA和全基因组测序和扫描的计划，试图通过测定疾病的基因变异和单核苷酸多态性，建立世界资源共享的相关疾病的基因变异数据库-dbGAP，研究确定疾病发病易感区域和相关基因，寻找疾病的标记物，进行早期诊断和最有效的个体化治疗，开发新药物和新的特异性防治措施。

单在美国就有NHANES, Framingham Heart Study, NHS I, NHS II, HFPS, etc 去Pubmed的dbGap搜一下，有很多数据可以用。

另外可以直接在PubMed上搜关键词”cohort profile“。

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细胞:分子生物学方法,第二版。

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细胞的起源和演化

细胞分为两个主要的类,最初由是否包含一个定义核原核细胞(细菌)缺乏核被膜;真核细胞有一个核遗传物质的分离细胞质。原核细胞通常规模较小,且简单的比真核细胞;除了没有细胞核,其基因组不太复杂,它们不包含胞质细胞器或细胞骨架 (表11)。尽管有这些差异,相同的基本分子机制管理原核生物和真核生物的生活,指出所有今天的细胞是一个原始祖先的后裔。第一个细胞是如何发展的如何由现在的细胞表现出复杂性和多样性进化的

表11

原核和真核细胞。

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第一个单元格

看来,人生第一次出现在至少38亿年前,大约75亿年后地球成立(图11)。生命如何起源和形成的第一个单元格是如何重要的猜测,因为这些事件不能在实验室中重现。尽管如此,几种类型的实验提供重要的证据轴承过程的一些步骤。

图11

进化的时间尺度。的规模表明近似次进化的一些重大事件的细胞被认为是发生。

是在1920年代首先提出简单的有机分子可以形成和自发地聚合成大分子条件下被认为存在于原始地球大气层。在生命诞生的时候,地球的大气层被认为含有很少或根本没有自由氧,而不是组成主要是CO2和N2除了少量的气体如H2,硫化氢,和有限公司这样一个氛围提供了减少有机分子的条件下,给定一个能量的来源,如阳光或放电,可以自发形成。自发形成的有机分子实验第一次证明了在1950年代,当斯坦利·米勒(研究生)表明,电气火花放电到H2、CH4、NH3,在水的存在,形成了各种各样的有机分子,其中包括一些氨基酸(图12)。尽管米勒的实验没有精确地重现原始地球的条件下,他们显然证明了合理性的有机分子的自发的合成,提供的基本材料第一个生物出现。

图12

自发形成的有机分子。水蒸气回流通过大气CH4、NH3、和H2,电气火花放电。对反应产物的分析表明各种有机分子的形成,(更多…)

进化的下一步是大分子的形成。大分子的单体的积木了似是而非的生命起源以前的条件下自发地聚合。加热干燥的混合物的氨基酸,例如,结果在他们的聚合形成多肽。但生命进化的高分子的关键特征一定是复制自身的能力。只能够指挥的高分子合成的新副本本身能够繁殖和进一步发展。

两个主要的类别的信息在当今的细胞(核酸和大分子蛋白质),只有核酸能够指导自己的自我复制。核酸为自己可以作为模板合成特定的碱基配对的结果之间的互补的核苷酸(图13)。一个关键的步骤,因此理解分子进化是在1980年代早期,当它被发现实验室的Sid奥特曼和汤姆切赫核糖核酸能催化化学反应,包括核苷酸的聚合。RNA是唯一可以作为模板和促进自己的复制。因此,RNA通常被认为是最初的基因系统,和化学演化的早期阶段被认为是基于自我复制的RNA分子进化的时期称为RNA世界。命令核糖核酸和氨基酸之间的相互作用然后进化成现在的样子遗传密码,DNA最终取代了遗传物质RNA。

图13

自我复制的RNA。核苷酸之间的互补配对(腺嘌呤(一)与尿嘧啶(U)和胞嘧啶鸟嘌呤(G)[C])允许一个链RNA作为模板合成的新链互补序列。

第一个单元格是推测出现在自我复制的外壳核糖核酸在一个膜组成的磷脂 (图14)。在下一章中详细讨论,磷脂所有今天的生物膜的基本组件,包括原核和质膜吗真核细胞。形成的磷脂膜的关键特征是,他们是两亲的分子的分子,也就是说,一个部分是不溶于水,另一个部分。磷脂长期以来,水不溶物(疏水)烃链加入水溶性(亲水含有磷酸)头组。在水中的时候,磷脂自发地聚合成一个双分子层与含磷酸盐组负责人在外面接触水和烃反面的内部相互接触。这样一个磷脂双分子层两个水可以用来放置示例之间形成一个稳定的屏障,分离细胞的内部外部环境。

图14

封闭的自我复制的RNA磷脂膜。第一个单元格被认为出现自我复制的RNA的外壳和相关分子膜磷脂组成。每个磷脂分子有两个长疏水(更多…)

自我复制的外壳核糖核酸和相关分子在磷脂膜从而保持它们作为一个单元,能够自我复制和进一步的进化。RNA-directed蛋白质合成可能已经进化,这一次,在这种情况下,第一个单元格会由自我复制的RNA及其编码蛋白质

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的进化代谢

由于有机分子细胞起源于海洋,他们可以直接从他们的环境获得食品和能源。但是这种情况下是自限性的,所以细胞需要发展自己的发电和合成分子机制必要的复制。代谢能量的生成和控制利用所有细胞活动的中心,和能量代谢的主要途径(第二章中详细讨论)在当今高度保守的细胞。所有的细胞都使用腺苷5′三磷酸(三磷酸腺苷)作为他们的代谢能量驱动源的合成细胞成分和执行其他energy-requiring活动,如运动(例如,肌肉收缩)。一代的细胞ATP所使用的机制被认为是发展三个阶段,相应的进化糖酵解,光合作用和氧化代谢(图15)。这些代谢途径的发展改变了地球的大气中,从而改变进一步进化的进程。

图15

代的能量代谢。糖酵解的厌氧分解葡萄糖,乳酸。光合作用利用阳光的能量来驱动的合成葡萄糖从二氧化碳和水,释放O2作为副产品。释放出的氧气(更多…)

在地球的最初厌氧气氛,第一发电反应可能涉及到有机分子的分解在缺乏氧气。这些反应可能是当今的一种形式糖酵解——厌氧分解的葡萄糖乳酸,净能量增益的两个分子ATP。除了使用ATP作为细胞内化学能源,所有现在的细胞糖酵解,一致认为这些反应在进化过程中出现早期。

糖酵解提供了一种机制,通过这种机制的有机分子的能量(如葡萄糖)可以转化为ATP,可以用作能源来驱动其他代谢反应。的发展光合作用被普遍认为是未来主要的进化步骤,使细胞从阳光和利用能量的利用率提供了独立于预成型的有机分子。第一个光合细菌进化超过30亿年前,可能利用硫化氢将二氧化碳转化为有机分子通路光合作用仍然使用的一些细菌。使用水作为电子和氢供体的二氧化碳转换成有机化合物进化后,改变地球大气层的重要后果。水的使用在光合反应生产副产品自由氧;这种机制被认为是负责使地球大气层中的氧气丰富。

释放O2的后果光合作用改变了细胞进化的环境,通常被认为是导致氧化代谢的发展。另外,氧化代谢之前可能已经进化出光合作用,增加大气中的氧气然后提供一个强大的选择性优势生物能源生产中使用O2反应的能力。在这两种情况下,氧气是一种高活性分子,和氧化代谢,利用这个反应,提供了一种机制来产生能量的有机分子,比厌氧更有效糖酵解。例如,完整的葡萄糖氧化分解为二氧化碳和水产量能源相当于36至38 ATP分子,与2 ATP分子由无氧糖酵解。除了少数例外,今天的细胞使用氧化反应作为主要的能源来源。

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今天的原核生物

今天的原核生物,包括各种类型的细菌,分为两个亨氏构建古细菌类和真细菌——在进化早期分化。一些古细菌类今天生活在极端环境中,这是不寻常的,但可能是在原始的地球。例如,thermoacidophiles生活在炎热的硫磺泉,温度高达80°C和pH值低至2。的真细菌包括今天的细菌有大群的共同形式的生物生活在一个广泛的环境中,包括土壤、水、和其他生物(例如,人类病原体)。

大多数细菌细胞球状、杆状或螺旋形,直径的1 - 10μm。他们的DNA内容从大约060万到500万个碱基对,数量足够的大约5000个不同的编码蛋白质。最大的和最复杂的原核生物蓝藻细菌,光合作用进化而来的。

一个典型的原核细胞的结构是由大肠杆菌(E。杆菌),一个共同的人类肠道的居民(图16)。杆状细胞,大约μm直径约2μm长。像大多数其他原核生物,大肠杆菌是一个刚性的包围细胞壁组成的多糖和多肽。在细胞壁是等离子体膜,这是一个双层的磷脂和相关的蛋白质。而细胞壁是多孔和容易被各种各样的分子渗透,等离子体膜提供了功能分离细胞的内部和外部环境。的DNA大肠杆菌是一个圆形类核分子,形成鲜明对比核真核生物,不是被从细胞质膜分离。细胞质中含有大约30000核糖体(蛋白质合成的场所),占其颗粒外观。

图16

大肠杆菌的电子显微图。细胞是由细胞壁包围,在质膜。DNA位于类核。巴塞尔大学(门格和维尔茨/生物/科学照片库/照片人员,Inc )

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真核细胞

就像原核细胞,所有真核细胞等离子体膜包围和包含吗核糖体。然而,真核细胞更复杂,包含一个核,各种各样的胞质细胞器,细胞骨架 (图17)。最大和最著名的真核细胞的细胞器核,直径约5μm。细胞核含有细胞的遗传信息,在真核生物是组织为线性,而不是圆形DNA分子。细胞核的DNA复制和核糖核酸合成;的翻译RNA的蛋白质发生在细胞质中核糖体。

图17

动物和植物细胞的结构。动物和植物细胞都被质膜和包含一个细胞核,细胞骨架,许多胞质细胞器共同之处。植物细胞也被细胞壁包围和含有叶绿体(更多…)

除了一个核,真核细胞含有多种membrane-enclosed细胞质内细胞器。这些细胞器提供隔间不同的代谢活动的本地化。真核细胞通常远远大于原核细胞,经常有一个细胞体积至少为人处事更大。胞质细胞器提供的划分是真核细胞可以有效运转。两种细胞器,线粒体和叶绿体,在能量代谢中发挥关键作用。线粒体,发现几乎所有的真核细胞,是氧化代谢的场所,因此负责生成ATP的大部分来源于有机分子的分解。叶绿体的网站光合作用和只存在于植物和绿色藻类的细胞。溶酶体和过氧化物酶体还提供专门的消化代谢隔间大分子和各种氧化反应,分别。此外,大多数植物细胞含有大液泡执行各种功能,包括消化的大分子和浪费的存储产品和营养。

的规模和复杂性真核细胞的运输蛋白质细胞内的正确的目的地是一个艰巨的任务。两个胞质细胞器,内质网和高尔基体,是专门致力于蛋白质的分类和运输运往分泌,并入等离子体膜,并入溶酶体。的内质网细胞内的膜是一个广泛的网络,从整个细胞质核膜。它的功能不仅在蛋白质的加工和运输,而且合成的脂质。内质网的蛋白质是在小膜囊泡运输高尔基体,他们进一步处理和分类运输到最终目的地。除了这个角色的蛋白质运输、高尔基体作为网站的脂质合成和(在植物细胞)是合成一些多糖的组成细胞壁

真核细胞有另一个级别的内部组织:细胞骨架网络的扩展在整个细胞质蛋白质纤维。的细胞骨架提供细胞的结构框架,决定细胞的形状和一般组织的细胞质。此外,整个细胞的细胞骨架负责运动(如肌肉细胞的收缩)和胞内运输和定位的细胞器和其他结构,包括运动染色体在细胞分裂期间。

真核生物开发至少27亿年前,在约15亿年的原核生物的进化。研究他们的DNA序列表明,古细菌类和真细菌一样不同要么来自今天的真核生物。因此,早期进化事件的分歧似乎是三行从共同祖先血统,导致现在的原始细菌、真细菌和真核生物。有趣的是,许多archaebacterial基因更类似于真核生物的真细菌,表明原始细菌和真核生物有一个共同的进化血统,更与对方比密切相关的是真细菌(图18)

图18

进化的细胞。今天从常见的原核细胞进化祖先三行下降,导致原始细菌、真细菌和真核生物。线粒体和叶绿体起源于内共生有氧协会(更多…)

一个关键的步骤,它的进化真核细胞是收购membrane-enclosed亚细胞的细胞器,使这些细胞的复杂性特征的发展。细胞器被认为已经获得了协会的结果原核细胞与真核生物的祖先。

的假设真核细胞是由原核生物的共生协会——演变而来的内共生是特别的研究支持线粒体和叶绿体,这被认为是是由细菌生活在大细胞演变而来的。线粒体和叶绿体都是类似于大小、细菌和细菌一样,他们繁殖一分为二。最重要的是,线粒体和叶绿体包含他们自己的DNA描述他们的一些组件。线粒体和叶绿体每次细胞器dna复制分裂时,他们的基因编码在细胞器细胞器内的转录和翻译核糖体。线粒体和叶绿体含有自己的基因系统,也不同于细胞的核基因组。此外,这些细胞器的核糖体,核糖体rna更密切相关的细菌比核真核生物的基因组编码的。

这些细胞器的内共生起源是现在普遍接受线粒体认为进化从有氧细菌和叶绿体光合细菌,如蓝藻。好氧细菌的收购提供了一个厌氧细胞进行氧化代谢的能力。光合细菌的收购将提供提供的营养独立执行的能力光合作用。因此,这些内共生关系非常有利于他们的伴侣,在进化过程中被选中。通过时间的推移,大多数最初出现在这些细菌的基因显然成为整合到细胞的核基因组,所以只有少数线粒体和叶绿体的组件仍由细胞器基因组编码。

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多细胞生物的发展

许多真核生物是单细胞生物,如细菌,只包含单个细胞具有自我复制的能力。最简单的真核生物的酵母。酵母比细菌更复杂,但小得多,比动物或植物的细胞简单。例如,常见酵母酿酒酵母的研究是直径约6μm和包含1200万个碱基对DNA (图19)。其他单细胞真核生物,然而,更复杂的细胞,一些包含尽可能多的DNA人类细胞(表12)。它们包括生物专业执行各种任务,包括光合作用、运动和其他生物的捕获和摄入的食物。变形虫多变的人,例如,是一个大型的、复杂的细胞。它的体积是维生素E的100000倍以上。杆菌、和它的长度可以超过1毫米当细胞完全扩展(图110)。变形虫是高度移动的生物使用细胞质扩展,称为伪足,移动和吞噬其他生物,包括细菌和酵母作为食物。其他单细胞真核生物(绿藻)含有叶绿体,能进行光合作用。

图19

酿酒酵母的扫描电子显微照片。添加了人工色素的显微照片。(安德鲁·赛义德·/科学照片库/照片研究者,Inc )

表12

DNA单元格内容。

图110

光显微照片的变形虫普罗透斯。(麻省理工学院沃克/照片人员,Inc )

多细胞生物的进化从单细胞真核生物至少17亿年前。一些单细胞真核生物形成多细胞聚集,似乎代表着进化过渡从单细胞到多细胞生物。例如,许多藻类的细胞(如绿色海藻团藻)相互关联,形成多细胞殖民地(图111),这被认为是当今植物的进化的前兆。增加细胞专业化然后导致了从殖民聚合过渡到真正的多细胞生物。持续细胞专业化和劳动分工在有机体的细胞导致的复杂性和多样性中观察到许多类型的细胞构成今天的植物和动物,包括人类。

图111

殖民绿藻。单个细胞团藻形式殖民地组成的空心球,成百上千的细胞是嵌入在一个凝胶状的矩阵。(Cabisco /视觉无限的。)

植物比动物更少的细胞类型组成,但每个不同类型的植物细胞是专门执行特定任务所需的生物作为一个整体(图112)。植物的细胞被组织成三个主要组织系统:基本组织,真皮组织,维管组织。基本组织包含薄壁组织细胞,进行植物的代谢反应,包括光合作用。基本组织还包含两个专门的细胞类型(厚角组织细胞和厚壁组织细胞),特点是厚的细胞壁和提供结构支撑。真皮组织覆盖表面的植物组成的表皮细胞形成一个保护层,使营养物质的吸收。最后,几种类型的细长细胞形成血管系统(木质部和韧皮部),负责整个工厂的运输水分和养分。

图112

光代表植物细胞的显微图。(一)薄壁组织细胞,负责光合作用和其他代谢反应。(B)厚角组织细胞,专门用于支持和细胞壁增厚。(C)表皮细胞(更多…)

细胞中发现的动物比植物更多样化。例如,人体是由200多个不同类型的细胞,这通常被认为是五个主要的组件的组织类型:上皮组织、结缔组织、血液、神经组织和肌肉(图113)上皮细胞表单内,覆盖身体的表面和内部器官。有许多不同类型的上皮细胞,每个专门用于一个特定的功能,包括保护(皮肤)、吸收(如细胞衬里小肠),和分泌(例如,唾液腺细胞)。结缔组织包括骨,软骨,脂肪组织,每一个都是由不同类型的细胞(成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞,分别)。上皮细胞层和底层疏松结缔组织填充体内器官和组织之间的空间是由另一个细胞类型纤维母细胞。血液包含几个不同类型的细胞,在氧运输功能(红细胞或红细胞),(粒细胞、单核细胞和炎性反应巨噬细胞)和免疫反应(淋巴细胞)。神经组织由神经细胞,或神经元,这是高度专业化的传输信号在整个身体。各种类型的感觉细胞,如细胞的眼睛和耳朵,是进一步专业接收外部信号的环境。最后,几种不同类型的肌肉细胞是负责生产的力和运动。

图113

光显微图代表动物细胞。(A)口腔上皮细胞(厚,多层表),胆管和肠。(B)成纤维细胞结缔组织细胞细长轴的形状特征。(C)红细胞,(更多…)

动物的进化显然涉及相当大的多样性和专业化的发展在细胞水平。理解的机制控制的生长和分化等一系列复杂的特殊细胞,从一个受精卵,面临的主要挑战之一是当代的细胞和分子生物学。

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