治疗脑胶质瘤

脑部胶质瘤通常称胶质瘤，是比较常见的恶性脑瘤，以至于人们它十分恐惧，通常把胶质瘤分为低级别胶质瘤和高级别胶质瘤：

（1）低级别胶质瘤（WHO1～2级）为分化良好的胶质瘤；虽然这类肿瘤在生物上并不属于良性肿瘤，但是患者的预后相对较好。

（2）高级别胶质瘤（WHO3～4级）为低分化胶质瘤；这类肿瘤为恶性肿瘤，患者预后较差。

低级别胶质瘤患者病情进展较快，手术后短时间内可能就会复发，生存时间往往相对较短。低级别胶质瘤（WHO1～2级）患者的中位生存期（一般情况下还可以存活的年数）在8～10年之间；间变胶质瘤（WHO3级）患者的中位生存期在3～4年之间；胶质母细胞瘤（WHO4级）患者的中位生存期在14.6～17个月之间。

目前对胶质瘤的治疗仍以手术为主，即开颅胶质瘤切除手术，但由于肿瘤没有明显的边界，除了早期位置适当的小肿瘤外，难以做到全部切除，一般主张在进行手术的同时结合放射治疗、化学治疗、免疫治疗等。这些方法虽然无法完全阻止肿瘤生长，但可以延缓复发和延长生存期。应争取早期明确诊断，及时治疗，以提高治疗效果。国内治疗胶质瘤比较好的医生有张俊廷、张力伟等教授，国际上具有高影响力的教授是巴特朗菲教授，巴教授是世界神经外科联合会(WFNS)教育委员会现任主席，同时也是汉诺威国际神经外科研究所(INI)神经外科教授，我这里在网上看到一篇巴特朗菲教授的胶质瘤案例，你觉得有用就看看，没用就过了，

术前影像

术前影像

术后影像

术后影像

患者是一名48岁女性，发病以来走路不稳，右侧面部运动功能不全，右眼睑闭合不全，口角流涎，于发病数月后，手术取活检，H3 K27M突变型，MGMT甲基化阴性，WHO 分级：IV级。术后同部放化疗。

临床诊断：脑干肿瘤手术后，弥漫性中线胶质瘤，

H3K27M突变型  MGMT甲基化阴性（7%），WHO分级 ：IV级。

术后影像：肿瘤占位被大部分切除，切除率95%以上。残余部分与脑干关系密切。术后第当天患者苏醒，神清。术后一周被要求进行下床康复训练，并进行吞咽功能康复训练。术后第20天，患者神清，恢复良好，能自主进流食。术后第22天登记回国进行后续康复治疗和定期随访复查。

(一)类固醇激素

类固醇激素的给予是高度恶性脑干胶质瘤的一个初始治疗手段。在激素治疗后，瘤周水肿引起的主要症状会迅速改善。

(二)立体定向活检

立体定向活检适用于当影像学表现不典型，怀疑脑炎或者脱髓鞘疾病时，采取立体定向针刺活检，明确诊断。即有多年慢性进行性的笨拙和面部不对称的年幼儿童，可能会存在脑干的神经节神经胶质瘤急性进展的面肌无力、共济失调、发热和脑脊液淋巴细胞增多等提示有局灶性脑干脑炎的可能，应行立体定向活检。

但是目前临床学者认为，脑干胶质瘤是一类生物学上别具一格的亚群。在这个特殊群体中，一个极端就是脑桥弥漫性胶质瘤，高度侵袭性，无法手术另一个极端则是顶盖胶质瘤，自然史很长，仅适合于分流手术和继续观察。对于那些有典型的MRI特点的弥漫性脑干胶质瘤，治疗可以不经过活检就直接开始。

(三)手术治疗

手术治疗的目标是在降低肿瘤负荷的同时避免神经系统后遗症。由于脑干内神经结构密集，所以外科致残的可能性远远大于其他部位的中枢神经系统肿瘤。因而，尽管有时候可以达到根治性的切除，但是需要充分考虑过度切除所带来的并发症。

1.脑桥局灶性肿瘤

占脑桥肿瘤的9%。背侧脑桥肿瘤通常可以通过枕下入路来切除。腹侧肿瘤侵及脑桥小脑角的则可以通过乙状窦后入路。内生性脑桥肿瘤，神经电生理监测有助于安全的肿瘤切除。骨瓣复位有助于保护外科解剖区域并有利于术后患者恢复，也还有利于可能的再次手术治疗。对小脑半球的牵拉应该尽可能的轻微，以免出现假性球麻痹症状和小脑性缄默。

2.背侧外生性肿瘤安全的切除外生性肿瘤通常需要超声吸引或者术中导航的辅助，尽管不全切除有导致脑积水进展的危险，但是宁愿处理脑积水来避免激进手术后可能出现的脑神经功能缺损。在两个独立的病例资料中，分别有12/16和7/10的患者在经过单独的外科手术之后，平均无症状时间各自为113个月和26个月，复发后的肿瘤继而行再次手术、放疗或者两者同时使用后，病变仍能得到控制。因此，对于此类肿瘤，不推荐常规的术后放疗。

3.中脑肿瘤极具挑战性，直视下切除有导致患者体温控制和睡眠周期紊乱的可能。此类患者，出现高热，应当怀疑有感染的可能低体温则可能是体温控制紊乱的结果。对于中脑腹内侧的病变，可以通过标准的翼点入路来进行切除。对于腹外侧的病变，则可以通过颞下入路来切除。由于中脑病变生长缓慢，有作者建议不进行任何程度上的开放性治疗。

4.囊性结节性脑干肿瘤

可见于脑干的任何部位，但最常见于中脑。这些肿瘤在组织病理学上和青年毛细胞型星形细胞瘤等同。在可能的情况下，手术切除瘤壁结节可以获得治愈。对于那些主体局限于中脑腹侧的肿瘤，手术的作用仅限于诊断活检，治疗上只能采取放疗或者化疗。长程的生存期通常会超过5～10年，保守治疗通常是可行的。理想的目标是全部切除，但是在保留完整功能的情况下近全切除也能获得较好的预后在切除毗邻重要结构的肿瘤的时候，神经电生理监测是必不可少的。

5.顶盖胶质瘤因为同时存在导水管阻塞，症状性脑积水通常是患者就诊的首要原因。初级处理即是行脑室一腹腔分流手术，或者更好的方案是进行第三脑室造瘘术。后者避免了异物植入术，并可以在当日完成。因为这类肿瘤的自然史较长，即使是现代的外科技术也可能会导致明显的致残。所以无症状的、低度恶性的顶盖胶质瘤通常选择继续观察对出现进展的或者有症状的患者，尽管可能因为毗邻重要结构而使手术受到限制，仍应考虑手术治疗。

6.颈延髓肿瘤首选手术治疗，有75%的患者可以获得全切，此类病变长期存活的可能性很大，通常不必要术后化疗或者放疗。切除大于50%的内生性肿瘤已经被证明可以降低肿瘤进展的速度和延长生存期。然而，激进的切除同样导致后组脑神经损伤的风险，如气管切开，胃造口术、声音改变和上呼吸道感染的危险和肺炎。接近30%的患者在肿瘤切除后，病变可能会继续进展，因而需要更进一步的治疗。此时对于可以切除的肿瘤，可以进行第二次手术其他患者，则只能采取放疗(成人)或者化疗(儿童)。

(四)放射治疗

放射治疗是脑干胶质瘤的主要治疗方法，它能提高存活时间，并能稳定或者逆转75%～90%患者的神经功能障碍。

1.传统放疗指局部给予54～60

Gy，单次剂量为1.8—2.0

Gy。这种方案能达到9～13个月的平均生存期。放疗之后出现的长期副反应包括：生长停滞和其他内分泌疾病、认知和听力损害、血管狭窄导致的梗塞，以及继发恶性病变的可能。

2.-y刀治疗^y刀可以作为局灶性脑干胶质瘤主要的治疗手段或者术后辅助的治疗手段。

Fuchs等对12例脑干低度恶性胶质瘤患者进行了1刀治疗，有11例患者肿瘤的生长得到了控制(6例患者肿瘤消失或者变小，5例没有变化，1例患者肿瘤进展)。Kih|strom等同样报道了7例患者中的6例在1刀治疗之后获得了满意的效果。Chun等对20例局灶性脑干胶质瘤患者进行了1刀治疗，4例患者肿瘤消失，12例缩小另有4例肿瘤进展，患者死亡。

(五)化学治疗

化疗在脑干胶质瘤的治疗中有良好的效果。Sabine等认为在放疗之后给予加强化疗与单纯的化疗相比，可以显著增加脑桥胶质瘤患者的中位生存期环磷酰胺比依托泊苷和卡铂联合的化疗方案更有效。

替莫唑胺是针对成人胶质瘤最有活性的化疗制剂。Alberto等对33例放疗之后的弥漫性脑干胶质瘤的患者进行了连续6个疗程的替莫唑胺治疗，结果发现替莫唑胺的给予并没有改变此类肿瘤患者的预后。由于其他复发的儿童脑胶质瘤也被发现对替莫唑胺有抵制(反应率只有12%)，因而替莫唑胺的耐药性可能是儿童胶质瘤的一个共性，而不是单一的脑干胶质瘤对替莫唑胺反应差。

正如没有完全相同的两片叶子一样，世界上也没有一模一样的两个细胞。

作为生物体结构和功能的基本单位，每个细胞之间都存在一定程度的差异，而这些或多或少的差异必然会对生物体的功能产生不同程度的影响。通过普通转录组测序，我们能够获得组织/细胞群中基因的表达水平的平均值，却难以发掘到每个细胞间的基因表达的差异，也不能体现细胞间的异质性。

随着研究的深入，科学家们发现，探究细胞间的异质性对疾病发生机制研究、药物开发、靶向治疗等领域有着重要的影响，其在精准治疗领域有着巨大的潜力。

以肿瘤研究为例，位于肿瘤组织中心的细胞与位于边缘位置的细胞，其对应的细胞类型和细胞的表达水平往往是存在差异的。如果忽略这些差异，仅仅以肿瘤组织为单位进行研究，可能难以发现有效的治疗靶点，进而影响治疗效果。如果能够将研究及分析深入到单个细胞水平，先探究出细胞间的基因表达差异，再根据研究结果精确地用药，或许就可以取得更加理想的治疗结果。

科学家们也一直在探索如何从单个细胞层面开展研究。早期，由于单细胞分离技术和测序通量的限制，一次实验只能检测到少数的细胞和其中少量基因的表达，不能实现大规模细胞数目和基因的丰度鉴定。直到2009年，北京大学的汤富酬老师在《Nature Methods》首次报道了一种基于高通量测序在单细胞水平下检测mRNA的方法，开创了单细胞转录组测序技术的先河。2016年，10x Genomics公司推出一次最多可捕获80000个单细胞的Chromium系统，使单细胞测序技术的临床上应用成为可能。

那么，10x Genomics Chromium系统是怎么实现的单个细胞分析的呢？系统利用微流控、油滴包裹和barcode标记等技术来实现高通量的细胞捕获，从而获得每个细胞的3’端的转录组信息。如下方流程图所示，Gel beads和细胞与酶试剂在 “十字交叉口”相遇后，一起进入油相，并被油滴包裹，形成一个个GEMs（Gel Bead-In-Emulsions）。GEMs流到储液器中并被收集，凝胶珠溶解释放Barcode序列，对样本进行标记。将所有GEMs的产物混合，构建标准测序文库。经上机测序分析，即可得到样本中细胞类型和基因表达的信息。

借助单细胞转录组测序技术，科学家们可以更加全面地揭示疾病复杂性，使细胞个体与治疗效果之间产生更直接的关联，助力精准医学。 

H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤是常见的致命中枢神经系统儿科肿瘤，确诊后患者平均寿命10个月，5年存活率只有不到1%，目前放射性治疗是唯一疗法。2018年Nature medicine报道了双唾液酸神经节苷脂GD2在H3K27M突变的神经胶质瘤细胞上高度表达，并且证明了GD2介导的嵌合抗原受体（CAR）T细胞具有良好的临床疗效，为首次人体Ⅰ期临床试验提供了理论依据。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04489-4

研究通过单细胞转录组测序探究患者经过GD2-CAR T细胞注射治疗后产生的抗肿瘤反应中细胞组成的变化，发现4名患者中3名患者在静脉注射GD2-CAR T细胞后临床症状有所改善，证明了这种肿瘤细胞特异性疗法在恢复神经功能的潜力。GD2-CAR T细胞疗法有望成为这种致命癌症的新治疗方式，本文为该疗法的治疗方式优化奠定了基础。

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）爆发以来，给全球社会、经济带来了很大影响。认识和理解新冠肺炎发病机理对于诊疗与防控具有重要意义。但目前对相关免疫细胞还没有详细了解。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7857060/

研究对196例COVID-19患者和对照组的284份样本进行单细胞转录组测序，构建了146万个细胞的图谱。该研究发现除了传统认为的呼吸系统上皮细胞以外，多种免疫细胞中都检测到新冠病毒核酸序列。不同的上皮细胞在新冠病毒感染后表现出不同的差异基因表达。新冠肺炎重症病人外周血中有更高比例的增殖中的浆细胞与T细胞，而总体T细胞水平显著低于轻症病人或健康对照以及康复期病人。这些结果为理解COVID-19的发病机制和制定有效的治疗策略提供了丰富的资源。

心力衰竭是全球发病率和死亡率高的疾病之一，约有50%的心衰患者在确诊后5年内死亡。单细胞转录组学改变了科学家对细胞组成和相关基因表达的理解，识别细胞特异性疾病相关计划可能为开发心力衰竭新方法提供必要的见解和机会。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s44161-022-00028-6

研究对27名健康献血者和18名扩张型心肌病患者的单细胞和单核RNA测序数据的综合分析，定义了健康和衰竭心脏的细胞组成。确定了与年龄和心力衰竭相关的细胞特异性转录特征，并揭示了疾病相关细胞状态的出现。研究全面分析人类心力衰竭的细胞和转录组学信息，为人类心力衰竭的研究建立了宝贵的资源。

单细胞转录组测序的兴起，有力推动了疾病发病机制相关研究、为精准医疗提供了更有效的工具。随着技术的发展，除了单细胞转录组之外，单细胞技术还扩展到了时空组、免疫组、表观组、蛋白组等多组学水平，以多组学研究帮助科学家们更全面地观察细胞间的异质性、识别特定细胞及其功能，从更深层次解析科研数据和临床治疗的生物学意义，探索生命的奥秘。

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