1 临床病学的研究
非肿瘤型重症肌无力胸腺组织病理学主要特征是生发中心大量形成，而正常情况下生发中心只存在于周围淋巴结中。有学者〔1〕将非肿瘤型重症肌无力的胸腺分为伴淋巴样滤泡增生的胸腺炎、伴B细胞浸润的胸腺炎以及胸腺萎缩三种类型。进一步研究发现胸腺中表达T-6抗原的网状细胞增多，可能与激发胸腺内T淋巴细胞的免疫应答有关。还发现胸腺组织的围血管区(PVC)和髓质的结构明显紊乱，PVC扩大，边缘被破坏，两者界限不清，髓质外周化，生发中心增多，并被外周型T细胞所包围，在生发中心外还有被指突状细胞(ICDs)所包绕的肌样细胞，胸腺内B细胞广泛浸润。
胸腺组织中有一种有趣的细胞即位于髓质或髓皮质交接处的肌样细胞。Spuler等〔2〕将重症肌无力患者增生的胸腺组织块移植到有免疫缺陷的小鼠的肾包膜下，发现6个月后，增生胸腺组织仍在大量表达nAchR，肌样细胞增生，部分肌样细胞分化出横纹肌纤维，血清中可测得大量的抗nAchR抗体。由于肌样细胞表面可测得nAchR的表达〔3〕，故推测是肌样细胞提供了自身抗原(nAchR)，其周围的IDCs作为抗原递呈(APC)处理抗原、提供辅助型T细胞(TH细胞)可以识别的抗原片段，在TH细胞的辅助下，胸腺内B细胞识别抗原并被激活，进而分化成熟为分泌抗nAchR抗体的浆细胞，并可能迁徙至外周淋巴系统成为胸腺切除后血清nAchR Ab持续增高的原因。但另外的研究对肌样细胞的作用持相反观点〔4〕，因为他们发现肌样细胞表面表达的nAchR的水平并不比正常胸腺中的高，认为胸腺中可能存在其他的因素起着促进与辅助作用，例如肌球蛋白的表达可能触发自身免疫反应。
重症肌无力者胸腺组织中的异常变化是原发性的抑或是继发于周围免疫的异常，这涉及到胸腺在重症肌无力发病机制中的地位。Meinl〔5〕在用重症肌无力者的胸腺组织、免疫小鼠所得的实验型自身免疫性重症肌无力(EAMG)模型中，发现小鼠的胸腺并无异常改变，EAMG小鼠在免疫两个月后，小鼠的胸腺中仍未有生发中心的形成。这说明胸腺异常的改变至少不是由外周抗原引起的，至于是否是胸腺内原发的，尚有待进一步的研究确定。
2 胸腺切除术
1991年Sauerbruch首先为一名21岁患有甲亢和重症肌无力的妇女施行了胸腺切除术，结果术后两种症状均明显好转，此后胸腺切除术被应用于治疗重症肌无力，取得了良好的术后缓解效果。Masaoka等〔6〕发现前纵隔脂肪组织内存在散在的退化不全的岛状胸腺组织，这可能是部分单纯胸腺切除后症状不能缓解的原因之一。随后提出的扩大的胸腺切除术(即整块切除胸腺及周围前上纵隔组织)的疗效显著高于单纯胸腺切除术，非胸腺瘤的病人五年缓解率为45.8%，远期的缓解率更高。影响手术预后的因素包括病程长短、年龄及性别等，而与血浆中抗nAchR抗体的水平无关，估计这可能与胸腺切除后一些病理性淋巴因子的缺失有关。
3 nAchR在胸腺中的表达
抗nAchR抗体产生是重症肌无力症状发生的直接原因，而nAchR是触发自身免疫反应产生抗nAchR抗体的自身抗原，神经肌节头突触后膜的nAchR由四个亚单位构成。正常情况下骨骼肌中nAchR处于免疫获免疫状态。因而重症肌无力中导致抗nAchR抗体产生的自身抗原很可能在体内其他部位表达及合成。随着免疫组织化学和PCR及RT-PCR等技术的发展，许多研究〔7,8,9〕都发现nAchR的亚单位，特别是存在主要免疫区的α亚单位，或者是完整的nAchR在胸腺内表达，这种表达不仅能在mRNA水平，而且能在蛋白质水平被测得。但在表达的强度以及表达的主要细胞上仍存在着争议。
Wakkach等〔8〕对人体胸腺的研究表明，a-亚单位的两种亚型(P3A+和P3A-)在胸腺提取物和胸腺上皮细胞中均有表达，但在胸腺细胞中这种表达是低水平的，并且不稳定。通过PCR技术发现，正常对照组和重症肌无力组中a-亚单位在mRNA水平是相类似的，无统计学的明显差异，且两者表达强度仅约为骨骼肌的二十分之一。他们用Wester印迹法在蛋白质水平上同样证实了nAchR在胸腺上皮细胞中的表达，并认为其意义大于肌样细胞上的表达，因为就数量而言，肌样细胞仅占胸腺细胞的0.1%以下。但这与Spuler的研究结果正好相反〔2〕，他认为nAchR主要在肌样细胞中表达，并在重症肌无力发病中起了很大作用。Mihovic等〔9〕的研究支持Wakkach的结论，不同之处在于他们通过RT-PCR及Northern印迹法证实在胸腺细胞中无论是在mRNA水平还是在蛋白质水平上均有a-亚单位的表达，而在周围淋巴细胞中无a-3的表达，胸腺T细胞株中可能存在着调节a-3转录的机制。
4 胸腺中的细胞凋亡
细胞凋亡(apoptosis)是有别于细胞坏死的正常死亡过程，在免疫系统中，细胞凋亡调节着免疫细胞的分化与成熟，与免疫耐受的形成有密切的关系。作为自身免疫性疾病的重症肌无力必定与胸腺中细胞凋亡状态的改变有重大关系。FAS及BCL-2基因是较为明确的调节细胞凋亡的基因。FAS高表达促进凋亡的发生，而BCL-2的高表达则抑制了细胞的凋亡。Masunaga〔10〕发现重症肌无力者的增生胸腺中FAS抗原在淋巴样滤泡中的表达无论在蛋白质水平还是在mRNA水平上均显著下降。但一些学者〔11，12〕却发现FAS抗原在病变的胸腺中并没有下降，反而是显著升高的。虽然两者的结果完全相反，但有一点可以肯定，FAS抗原在重症肌无力的胸腺组织中的表达是有明显改变的。对于BCL-2在胸腺中的变化意见是统一的〔13，14〕，即BCL-2在重症肌无力的胸腺组织中是上调的。由于BCL-2在免疫细胞(T，B细胞)的发育与成熟过程中的阳性选择和阴性选择中起着重要的调节作用，BCL-2的明显上调使异常的致敏细胞脱离正常的凋亡过程，在异常的胸腺微环境中生存，发生自身免疫反应而不断产生自身抗原，并向外周迁徙。但是目前对胸腺组织凋亡的始动，抑制及促进因素的探讨尚待进一步研究。
5 胸腺中异常的免疫学表现
重症肌无力胸腺组织中大量异常的生发中心形成，破坏了正常的胸腺结构，形成与周围淋巴结相似的结构，由大量的B细胞聚集，体外〔15〕B细胞培养发现，当商陆植物分泌素加入异常或正常胸腺细胞中，B细胞持续分泌出IgG。这表明胸腺中由于微环境的改变为B细胞的分化和成熟提供了条件。Thomas〔16〕的研究表明，在胸腺的微环境中树突状细胞的作用是不可忽视的，重症肌无力胸腺炎中特征性的变化便是大部分肌样细胞与胸腺内的树突状细胞紧密接触，形态学上这种接触是明显有别于正常胸腺的，这意味着树突状细胞依赖的抗原递呈为T细胞的致敏起着重要作用，而B细胞识别抗原可能依赖于TH细胞。这种结构为抗原递呈与识别提供了基础，由此引起自身免疫反应。
Fujii等〔17〕对重症肌无力病人胸腺淋巴样细胞进行双染色流式细胞测定中发现未成熟的CD4+CD8+双阳性淋巴细胞显著地比正常对照组降低，而成熟型的CD4+CD8-，CD4-CD8+T细胞显著上升，这说明T细胞的成熟速度大大加快，显示异常免疫应答增强。Summer〔18〕的研究发现在重症肌无力的胸腺组织中可测得nAchR反应性T细胞株，离体试验还证明了这种细胞株对nAchR有很高的反应性。
6 小结和展望
虽然对于引起重症肌无力症状的原因已了解得较为清楚，即抗nAchR抗体对突触后膜直接或间接地破坏导致神经电冲动，在神经肌肉传递中的障碍而引起重症肌无力症状，但是对于发生自身免疫反应的始动因素仍是一个悬而未决的谜。以上所述都间接地支持胸腺在重症肌无力中具有重要作用，但仍有不少问题尚待解决：首先，胸腺的异常改变是原发的抑或继发的?实验证实外周主动免疫所得的重症肌无力动物模型中的胸腺无异常改变，间接地支持胸腺的改变在重症肌无力中不是继发的，但直接的证据仍需进一步探索。其次，重症肌无力胸腺中nAchR α亚单位表达的调节受什么因素的控制?重症肌无力的发生是否只依赖于nAchRa亚单位的表达升高，还是存在对免疫反应促进的其他调控因素?第三，重症肌无力胸腺中生发中心为什么会大量形成?这在其他免疫性疾病中是少见的，它的形成必需有被激活的特异性T细胞致敏的B细胞〔19〕，即被nAchR特异性TH细胞激活的大量的B细胞，但是这种nAchR特异性TH细胞又是如何逃避阴性选择的仍不清楚，对胸腺中细胞凋亡状态异常改变的研究可能会提供有用的线索。
重症肌无力是到目前为止有明确抗原及抗体，免疫反应过程相对较清楚的唯一的一种自身免疫性疾病，对此深入地研究可能为其他自身免疫性疾病提供研究的突破口，为自身免疫性疾病的根治提供理论基础。
作者单位：浙江大学附属第二医院 (310009)
性激素六项包括促卵泡生成素、黄体生成素、催乳素、雌二醇、孕酮、睾酮，其具体情况如下：1.促卵泡生成素，又称为卵泡刺激素，降低多见于雌孕激素治疗期间、席汉氏综合征，升高多见于卵巢早衰、卵巢不敏感综合征、原发性闭经。2.黄体生成素过低，多提示功能不足，如果黄体生成素或促卵泡生成素≥3mIU/mL，是诊断多囊卵巢综合征的依据之一。3.催乳素，过高可诊断为高催乳素血症。4.雌二醇，降低多见于卵巢功能低下、席汉氏综合征、卵巢早衰等。5.孕酮，孕酮值在排卵后期偏低，多见于黄体功能不足、排卵型功能失调性子宫出血。6.睾酮，睾酮值增高可以引发不孕，多数的睾酮增高多见于多囊卵巢综合征。【拓展资料】
一、性激素sexhormone（化学本质是脂质）是指由动物体的性腺，以及胎盘、肾上腺皮质网状带等组织合成的甾体激素，具有促进性器官成熟、副性征发育及维持性功能等作用。雌性动物卵巢主要分泌两种性激素——雌激素与孕激素，雄性动物睾丸主要分泌以睾酮为主的雄激素。
二、雌激素系甾体激素中独具苯环（A环芳香化）结构者，其中雌二醇（又称动情素或求偶素）的活性最强，主要合成于卵巢内卵泡的颗粒细胞，雌酮及雌三醇为其代谢转化物。雌二醇的2-羟基及4-羟基衍生物也具有重要生理意义，自从1938年发现非甾体结构而具有类似雌二醇活性的化合物——乙酚（反式-4，4′-2羟基-α、β-二乙基）以来。
三、已合成的类似物不下几千种，近来已发展到三苯乙烯衍生物，其中有的可作为雌激素代用品，也可作为抗雌激素，这些化合物具有类似雌二醇的空间构型，易于合成，除有一定临床应用价值外，也可为研究雌激素作用原理提供线索。然而其代谢规律不同于甾体化合物，整体效应复杂，使用时需慎重。
四、雌二醇的合成呈周期性变化，其有效浓度极低，在人和常用的实验动物如大鼠、狗等的血液中含量仅微微克/毫升。雌激素的靶组织为子宫、输卵管、阴道、垂体等。雌激素的主要作用在于维持和调控副性器官的功能。
五、早年利用去卵巢的动物观察其副性器官变化，并与外源补充雌二醇的动物做比较，发现：在雌激素影响下，输卵管、子宫的活动增加，萎缩的子宫重新恢复。
六、其腺体、基质及肌肉部分都增生，子宫液增多，阴道表皮细胞增生，表面层角化等。现已发现不仅经典靶组织具有雌激素受体蛋白，许多重要的中枢或外周器官如下丘脑、松果体、肾上腺、胸腺、胰脏、肝脏、肾脏等也均有不同数量的受体或结合蛋白分子。
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