随着时间的推移，恶性肿瘤患者人数逐年递增，成为威胁人类健康生存的疾病之一。对此，恶性肿瘤成为医疗科学的研究重点。虽然当前的肿瘤治疗手段已有多种(手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、介入、消融等等)，但同一种或多种治疗手段并不能保证治愈。并且从客观角度上说，大部分晚期癌症最终进展为常规治疗难治性疾病，这时就迫切需要新的治疗模式或方法。
认识CAR-T细胞疗法
CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell
Immunotherapy指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。CAR-T细胞疗法是通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞。这是目前T细胞免疫疗法癌症治疗领域的“新宠”。
CAR-T是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一，其有效缓解率可达80%。2017年美国政府批准第二种基于改造患者自身免疫细胞的疗法治疗特定淋巴癌患者。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫T细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
CAR-T的治疗步骤：
1.从癌症病人身上分离免疫T细胞
2.利用基因工程技术，通过逆转录病毒和慢病毒载体、转座系统(如SB
转座系统)或直接将mRNA转导到T细胞内，使T细胞表面表达嵌和抗原受体(CAR)，即成为CAR-T细胞，拥有识别癌细胞和增殖的作用
3.体外扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞(体型越大需要细胞越多)
4.把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内
5.严密监控病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。
全球首例接受CAR-T细胞疗法
从整体的临床试验看，目前，CAR-T疗法在恶性血液病方面效果显著，但在实体瘤方面疗效不佳。我们期待以CAR-T为代表的免疫疗法在对实体瘤的治疗上，能取得更大的突破。
这意味着CTL019将成为全球第一个批准上市的CAR-T疗法，因此具有里程碑式的意义。
全球首例接受CAR-T疗法的患儿艾米丽·怀特海德(Emily
Whitehead)，在接受了16个月化疗后复发。2012年4月六岁的Emily在生命垂危之际，在宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心开始接受CAR-T细胞治疗的临床试验，成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者，并且其主治医生Carl
June博士(宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任)表示，在Emily细胞治疗之后持续5年定期复查，他惊喜地发现Emily体内持续未检测到癌细胞，这表明她的癌症完全消失。
国外已上市的CAR-T细胞产品——Kymriah(CTL019)
Kymriah是一种CAR-T的免疫细胞疗法，由宾夕法尼亚大学和诺华公司(Novartis)共同研发的革命性免疫细胞疗法，主要用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者。2017年8月，Kymriah已通过美国食品和药物管理局(FDA)的正式上市批准，成为免疫疗法十年内的第二次重大突破。这将打开免疫疗法的最新篇章——“真正的活性药物”。这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法。人类从此拥有了一种新的治疗癌症和其它严重的、危及生命的疾病的方法。
在Kymriah上市之前，诺华公司向FDA提供了对63名难治性或复发性白血病患儿或年轻患者的临床试验的研究数据，数据表明这些受试者在2015年4月至2016年8月期间接受了该项治疗。其中52人(82.5%)的病情得到好转，对于复发或难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者来说，这是极其高的救治率，证实了该治疗方案的安全性和有效性。但是激活免疫系统是一把双刃剑，它既是有效的抗癌方法，同时也会给患者带来威胁。以往的研究发现，细胞疗法引起的严重副作用很多，因此引发了人们对广泛使用的担忧。细胞疗法最常见的副作用之一是细胞因子释放综合征(cytokinereleasesyndrome)，会引起高热和流感症状，在某些严重情况下可能会使患者丧命。另一个主要的副作用是神经毒性，会导致暂时的意识混乱或潜在致命的脑肿胀。所以这就要求接受细胞治疗的患者在治疗的期间需要住院，接受严密的医学监测，以确保患者在出现不良反应之时能够得到及时有效的救治。
作为全球首款获批的CAR-T细胞产品，Kymriah已相继在美国、欧盟和加拿大获批。日本也于2019年3月成为第一个在亚洲批准CAR-T疗法的国家。
当然，这种定制型的基因治疗费用并不便宜，需要47.5万美元(由2019年5月20日汇率换算，约合人民币329万元)。这一价格使它成为最昂贵的癌症治疗产品之一。
日本批准将CAR-T细胞疗法Kymriah纳入医保
据NHK(日本广播协会，日本唯一的公共广播电视台)于2019年5月15日报道，日本中央社会保险医疗协议会批准将诺华的CAR-T细胞治疗产品Kymriah于2019年5月22起纳入医保，定价约3350万日元(约合人民币210万元)，医保内批准的适应症为治疗小儿急性淋巴细胞白血病和25岁以下成人弥漫性大B细胞淋巴瘤。根据日本厚生劳动省(MHLW)的说法，Kymriah将成为目前日本国内医保价格最高的药品。
中国现开展的CAR-T细胞疗法临床试验
由上海斯丹赛生物技术有限公司申报的一项CAR-T细胞治疗晚期实体瘤的安全性和有效性临床研究在全国各地的三甲医院开展，并且已经获得国家食品药品监督管理总局和相关医院医学伦理委员会的批准。这是中国国内患者能够接受国际前沿CAR-T细胞疗法的途径之一，这是不可多得的机会。若患者入组该临床试验后将会接受前沿新型抗肿瘤细胞疗法，接受当地的权威医生诊治和经验丰富的医护人员进行定期观察和随访指导，并且所有试验相关的检测和试验用药费用均免费。
以下是研究的主要入选及排除标准，供您参考。
项目：CAR-T细胞治疗晚期实体瘤的安全性和有效性临床研究
主要入排标准：
1.年龄18-65岁之间(胰腺癌18-70岁)ECOG体能状态评分为0~1(乳腺癌ECOG 0-2)
2.在经申办方认可的实验室的免疫组化(IHC)测定靶点表达≥1+(去研究中心检测)
3.细胞学或病理学证实为本试验方案适应症中的一种实体瘤
4.至少具有一个颅外可测量病灶(病灶>1cm或淋巴结短径>1.5cm)
5.主要器官功能正常
6.没有出血性疾病或凝血功能障碍
7.没有脑转移
目前需要的癌种：
1.胰腺癌：无法进行手术或者不适合手术的患者，或手术后复发的患者或接受过一二线充分治疗，标准治疗无效的患者
2.转移性乳腺癌：既往接受过至少 2-4 个化疗方案或者多线内分泌治疗，目前无标准治疗方案
3.非小细胞肺癌：标准一线和二线药物治疗失败的晚期患者诊断为非小细胞肺癌的患者必须检测 EGFR 突变情况、ALK
易位提到的情况需要接受适当的酪氨酸酶抑制剂治疗后无效的患者
4.复发难治性甲状腺癌：碘难治且对索拉菲尼(或其他相关靶向药物)治疗无应答的患者，或者自动放弃碘 131
治疗或者索拉菲尼(或其他相关靶向药物)治疗的患者
5.结直肠癌：无法进行手术或者不适合手术的患者，或手术后复发的患者或接受过一二线充分治疗，标准治疗无效的患者
6.胃癌：无法进行手术或者不适合手术的患者，或手术后复发的患者或接受过一二线充分治疗，标准治疗无效的患者
注：以上为主要标准，最终入组标准由研究医生掌握。
本文中，我整理了科学家们近年来在抗肿瘤研究中取得的新成果，与大家一起学习！
doi：10.1038/s41586-019-1228-x
近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自德州农工大学的科学家们通过研究发现，人类基因STING（干扰素基因的刺激子）的一小片段或是治疗自身免疫性疾病和癌症的关键。文章中，研究者发现，一种特定的蛋白质基序或能帮助科学家们开发新型药物，来抑制引发自身免疫性障碍的人类机体未知免疫反应。
STING是一种特殊的蛋白质，其能在人类和其它动物机体中发送免疫反应的信号，文章中，研究者们发现了一种名为PLPLRT/SD的蛋白质基序，其是STING蛋白质末端附近的短链氨基酸序列，在开启机体免疫系统功能抵御病毒感染上扮演着至关重要的角色。TBK1是一种与多种疾病发病相关的蛋白激酶，比如额颞叶痴呆、某些癌症和诸如狼疮等自身免疫性疾病，研究者Li表示，我们在蛋白质STING中鉴别出了一种短链序列，其能够招募并激活TBK1，从而开启机体自身的免疫反应。
【2】Sci Rep：重磅！一种新型药物或能调节机体免疫系统来有效抵御肿瘤攻击
doi：10.1038/srep25311
一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自日本庆应大学研究人员通过研究表示，通过刺激患者机体的免疫系统，一种用来治疗血液障碍的药物或有望帮助阻断多种类型实体瘤的生长。这种名为5-aza-CdR的药物当前被用来治疗会诱发白血病的血液障碍，其能抑制DNA甲基化，从而抑制酶类对基因组DNA进行化学修饰，诸如这样的修饰会改变控制多种关键细胞功能的基因的表达，包括细胞生长和生存等。
如今有些研究发现，诸如5-aza-CdR的甲基化抑制剂还能被用来治疗其它类型的癌症，这些效应或许归因于药物能再度激活肿瘤抑制基因的表达，但其中所涉及的具体分子机制研究人员并不是很清楚。这项研究中，研究人员Yoshimasa Saito及其同事开始通过研究阐明药物5-aza-CdR的工作原理，首先他们评估了5-aza-CdR对肠癌小鼠模型的治疗效应，结果发现，该药物能够抑制大约三分之一的肿瘤进行生长，而且接受该药物治疗的小鼠相比没有接受治疗的小鼠而言机体中肿瘤的尺寸趋于更小。
【3】Sci Immunol：新方法或能重新激活T细胞来有效抵御癌症
doi：10.1126/sciimmunol.aap9520
近日，来自美国弗吉尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新方法，或能重新激活因抵御癌症而耗尽的T细胞的功能，相关研究刊登于国际杂志Science Immunology上。文章中，研究人员阐明了烯醇化酶1（enolase 1）水平的下降对T细胞所产生的影响，以及如何绕过该影响给机体免疫系统“充电”。
此前研究结果表明，免疫系统有时无法有效抵御癌变的肿瘤组织，因为当肿瘤浸润性的淋巴细胞（TILs）攻击肿瘤组织时常常会失去能量，疲惫的T细胞或许就无法有效杀灭癌细胞，从而就会使得肿瘤组织不断增殖，研究者认为，T细胞或许会因饥饿的肿瘤细胞夺走葡萄糖而变得“无精打采”，这项研究中，他们就找到了一种新方法来克服这种问题，从而让TILs能够有效攻击癌症。
【4】Nat Cell Biol：鉴别出帮助机体抵御癌症的特殊“染色体扫描仪”蛋白
doi：10.1038/s41556-019-0282-9
近日，来自丹麦哥本哈根大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了修复人类DNA严重损伤的一种新型机制，相关研究刊登于国际杂志Nature Cell Biology上，研究者指出，细胞中的这种特殊“扫描仪”能够决定无瑕疵的DNA修复过程是否被开启。
对于DNA的严重损伤而言有两种基本的修复系统，但仅有一种修复系统是无瑕疵的，如果该系统无法正常发挥功能就会增加DNA损伤后机体患癌的风险；我们都知道，BRCA基因的突变会诱发遗传性的卵巢癌和乳腺癌。研究者Anja Groth教授表示，我们阐明了细胞开启修复严重DNA损伤的“完美系统”（flawless system）的分子机制，其能够保护机体免于癌症发生。
【5】NEJM：个体化癌症疗法或帮助抵御肿瘤对靶向药物的耐受性
doi：10.1056/NEJMoa1508887
靶向作用驱动肿瘤生长的遗传突变的药物为多种严重癌症的治疗带来了革命性的变革，但很多时候，肿瘤都会对药物产生耐受性，而且肿瘤经常是通过产生新的突变来促进耐药性的出现，这就需要科学家们不断开发更有潜力的药物来克服耐药性的肿瘤，近日一项发表在NEJM上的研究论文中，来自麻省总医院的研究者就利用多种不同的靶向疗法检测了肺癌患者对药物的耐受性进化情况，当耐受性促进第三代靶向疗法的开发时，新的突变就会恢复癌症细胞对第一代靶向疗法的反应。
Alice Shaw博士说道，对于很多使用第一代抑制剂药物复发的肿瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潜在且具有选择性的新一代抑制剂疗法或许对于治疗患者更为有效，然而对新一代抑制剂产生耐药性的癌症经常会对并不是那么强大的抑制剂产生耐受性，而且通常是通过产生新的突变来促进对新一代抑制剂的耐药性，而对老一代的抑制剂变得敏感。
doi：10.1080/2162402X.2019.1608106
利用免疫细胞刺激身体攻击肿瘤的癌症疗法，可以通过一种增强其功能的分子得到改善。对老鼠的研究发现，改进后的疗法产生了强大的抗癌免疫反应，导致了肿瘤缩小。初步实验表明，这种分子对人体细胞有类似的作用，并可能促进癌症治疗的成功。这种被称为LL-37的分子是人体对感染的自然反应，有助于杀死有害的细菌和病毒。
近日，来自爱丁堡大学的科学家发现，它还影响免疫细胞，增强它们的功能。特别是这种分子增强了特定细胞的功能，这些细胞负责启动被称为树突状细胞的靶向免疫反应。树突状细胞已被用于癌症治疗，因为它们可以触发其他免疫细胞识别和攻击肿瘤。这种方法通常包括取患者自身细胞的样本，在实验室特殊条件下培养，然后再注入患者体内。这一过程成本高昂，而且由于难以制备足够数量的树突状细胞而受阻，这些细胞具有用于治疗的正确特性。
【7】PNAS：抗肿瘤细胞如何治疗神经胶质瘤？
doi：10.1073/pnas.1821442116
胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑肿瘤，通常与表皮生长因子受体（EGFR）的突变有关。在胶质母细胞瘤中发现的主要EGFR突变，称为EGFRvIII，用大约20年前由路德维希癌症研究所开发的抗体mAb806进行治疗，但其作用机制尚不清楚。与斯德哥尔摩大学（瑞典）和加州大学圣地亚哥分校合作，生物医学研究所的研究人员已经揭示了这种抗体如何作用于突变的EGFR，从而大大扩展了它的应用范围。
该研究发表在PNAS期刊上，为癌症的新疗法铺平了道路。该工作的结果表明，与先前认为的相反，mAb806可用于治疗许多携带EGFR突变的肿瘤，而不仅仅用于特定突变。此外，科学家已经证明，即使EGFR未发生突变，也可以对其进行治疗，以使其对mAb806治疗敏感。 “这一发现奠定了抗EGFR联合治疗与抗体和激酶抑制剂的合理基础，而不是”盲目测试“它们，正如迄今为止所做的那样，”IRB巴塞罗那分子模拟和生物信息学实验室负责人Modesto Orozco说。以前的研究报道，mAb806识别通常隐藏的EGFR区域。在携带EGFRvIII的某些肿瘤中，已经除去了一半的受体，使得该区域变得可接近，从而允许抗体的治疗用途。研究人员现已证明，EGFR上的许多不同突变改变了受体的形状，使mAb806能够检测到这个“隐藏”区域。
【8】Nat Commun：诸如苹果和茶叶等富含黄酮类化合物的食物或能保护机体抵御癌症和心脏病发生
doi：10.1038/s41467-019-11622-x
日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自伊迪斯科文大学的科学家们通过研究发现，摄入富含黄酮类化合物的食物（比如苹果和茶叶）或能帮助机体有效抵御癌症和心脏病，尤其是对于吸烟者和重度饮酒者。
这项研究中，研究人员在23年间评估了53048名丹麦人的饮食状况，他们发现，习惯性摄入适量或大量富含黄酮类化合物食物（植物性食物和饮料中的黄酮类化合物）的人群或许并不太会因癌症或心脏病而死亡。研究者Nicola Bondonno博士说道，摄入富含黄酮类化合物食物的人群死亡风险较低，对于那些因吸烟及每天饮用两种以上标准酒精饮料而患慢性疾病风险较高的人群而言，这种保护性效应似乎是最强的。
【9】JEM：首次直观地观察到CAR-T细胞抵御血液癌症的过程
doi：10.1084/jem.20182375
当癌症从机体免疫系统中逃逸时，我们的防御系统就会变得无能为力无法有效抵御癌症，嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）或许就能展现出一种潜在的免疫疗法，其能有效应对肿瘤，但某些患者疾病的复发往往给当前的疗法提出了巨大挑战，近日，来自巴斯德研究所等机构的科学家们通过研究鉴别出了CAR T细胞的精确功能，或能优化未来癌症的治疗手段，相关研究刊登于国际杂志The Journal of Experimental Medicine上。
抵御癌症的其中一种策略基于对患者自身的T淋巴细胞进行修饰来使其能够识别肿瘤细胞所表达的CD19靶点分子，从而就能有效清除癌细胞，临床试验证明这种方法是非常有效的，因此这种疗法常常用来治疗成年和儿童血液癌症患者，但其中有些患者的癌症会复发，为了能够改善疗法的有效性，这项研究中研究人员阐明了CAR T细胞的精细化工作机制。
【10】Nat Commun：肠道微生物组或能指挥机体免疫系统抵御癌症
doi：10.1038/s41467-019-09525-y
近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们通过研究阐明了肠道微生物组和机体免疫系统抵御癌症能力之间的因果关联，文章中，研究者鉴别出了11种细菌，其能激活小鼠的机体免疫系统并减缓黑色素瘤的进展，此外研究者还阐明了一种未折叠蛋白反应（UPR，unfolded protein response）的关键作用，UPR是一种能维持蛋白质稳态的细胞信号通路，研究人员在对免疫检查点疗法产生反应的黑色素瘤患者机体中常常能观察到UPR水平的下降，这或许就能揭示对病人分层的潜在标志物。
研究者Thomas Gajewski说道，免疫疗法能够延长很多癌症患者的寿命，通过研究患者对疗法产生反应和耐受的分子机制，我们就能够扩大因化疗而受益患者的数量。这项研究中我们建立了微生物组和抗肿瘤免疫力之间的关联，同时揭示了UPR在这一过程中扮演的关键角色，相关研究结果或能帮助研究人员对接受选择性检查点抑制剂疗法的黑色素瘤患者进行分类。
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