急性髓细胞白血病的治疗方法有哪些?

急性髓细胞白血病的治疗方法有哪些?,第1张

(一)治疗

AML各亚型中,除APL之外,治疗基本相同。

1.诱导缓解化疗AML的经典诱导化疗是DA方案:柔红霉素(DNR)45~60mg/(m2·d)

(第1~3天)+阿糖胞苷(Ara-C)100mg/(m2·d)(第1~5天或第1~7天),第一疗程完全缓解率(CR)为40%~50%第二疗程达60%~75%。

其他诱导化疗方案如下:①AID方案:阿糖胞苷(Ara-C)+伊达比星(去甲氧柔红霉素)或阿糖胞苷(Ara-C)+伊达比星(IDA)+依托泊苷(VP-16)(ICE)②阿糖胞苷(Ara-C)+柔红霉素(DNR)+硫鸟嘌呤(6-TG)③米托蒽醌(NVT)+依托泊苷(VP-16)(ME)等。临床研究表明,在DA方案基础上加用依托泊苷(VP-16)并不进一步提高完全缓解率,但可以提高总生存率。而加用硫鸟嘌呤(6-TG)对完全缓解率和总生存率无显著意义。伊达比星(IDA)在诱导化疗中的作用逐渐得到认可,其优势在于恶性肿瘤细胞毒性强,尤其对伴多药耐药表型白血病细胞作用强于柔红霉素(DNR),心脏毒性低。单疗程缓解率高,并且适用于老年患者。标准用法如下:12mg/m2,第1~3天。近来ACG组(AMLcollaborativeGroup)总结了5项大规模的临床随机对照研究,共1052例AML。结果伊达比星(IDA)与柔红霉素(DNR)组比较早期治疗失败/死亡率接近,而晚期治疗失败/死亡率则明显减低(P<0.0001)总体缓解率伊达比星(IDA)组高于柔红霉素(DNR)组(P=0.002)。伊达比星(IDA)组无病生存(DFS)和总生存率均略高于柔红霉素(DNR)组(P=0.07和P=0.03,表7)。因此,伊达比星(IDA)已经逐步成为临床研究中标准的诱导化疗方案之一。

阿糖胞苷(Ara-C)是诱导化疗方案中重要的组成部分,其常规剂量为100mg/m2第l~7天,临床研究表明,7天疗程效果优于5天疗程,而与10天疗程相近持续静脉点滴优于单次、分次注射200mg/m2并不提高疗效。近年来,由于中-大剂量阿糖胞苷(Ara-C)在AML缓解后治疗取得明显效果,因此部分学者尝试应用大剂量(HiDAC)进行诱导缓解治疗。部分研究提示在年龄<50岁的AML病例可取得近90%的CR率,而且与常规剂量比较,能进一步延长患者的DFS(表8)。因此目前美国肿瘤协作网(NCCN)推荐HiDAC作为AML诱导缓解的方案之一。

2.缓解后治疗诱导治疗达到CR后,大剂量巩固和强化治疗在AML的后续治疗中有重要的地位,它在很大程度上将决定AML的持续缓解时间,患者生存率及复发的时间。目前主张缓解后治疗应该是强烈的巩固治疗,这些方案的强度至少与诱导缓解治疗方案相同。应用这样的方法,中位CR期达18~24个月,20%~45%达CR的患者无病生存期达15年,主要方法如下。

(1)定期强化治疗3年方案:阿糖胞苷(Ara-C),100mg/m2十硫鸟嘌呤(6-TG)100mg/m2,12h重复一次至骨髓抑制,每个月重复。一个治疗疗程约10天,12~18个月后7天。适用于各年龄段患者,长期DFS预期>10%~20%。

(2)短程大剂量巩固化疗方案:阿糖胞苷(Ara-C),2~3g/m2静脉注射3h12h重复一次第1、3、5天每28~35天重复或根据外周血计数恢复程度调整。5年DFS预期44%治疗相关死亡5%适用<45aml=""45=""60=""12="">60岁疗效差且副作用大。目前以大剂量阿糖胞苷(Ara-C)为基础,加或不加用其他药物(常规剂量),如柔红霉素(DNR)、伊达比星(去甲氧柔红霉素)、依托泊苷(VP-16)、米托恩醌等。45

3.造血干细胞移植

(1)异体骨髓和造血干细胞移植(Allo-BMT或Allo-HSCT):Allo-BMT或Allo-HSCT是目前惟一能根治白血病的方法。临床实践已经表明,应用Allo-BMT/Allo-HSCT治疗AML可有效控制疾病的复发,长期DFS在40%~55%。与疗效关系密切的因素是病例和供者的选择和骨髓移植的时机。国外多组单中心研究表明,同胞供者HLA相合的移植,第一次完全缓解期进行,长期DFS(以下简称DFS)达45%~70%复发早期(ER,earlyrelapse)或第二次完全缓解期进行,DFS20%~35%难治/复发病例DFS10%~15%诱导缓解治疗无效病例行移植,DFS21%~43%。关于移植治疗和化疗的前瞻性研究提示,Allo-HSCT治疗的优势在于减少复发,提高DFS。

鉴于AML(APL除外)迄今复发率甚高,即使已规划3~5年DFS仍只有20%左右,因此对这些患者,在获得CR1后,只要年龄及其他条件许可,原则上应尽可能争取进行HSCT治疗。

(2)自体骨髓/造血干细胞移植(Auto-BMT/Auto-HSCT):Auto-HSCT适用于多数AML病例(<60岁),且移植相关并发症和死亡率低,长期生存可达到35%~50%。但Auto-HSCT缺乏GVL效应,主要的缺陷是复发率高。Zittourn总结了1986~1993年由欧洲59个研究中心参加的随机对照研究,共941例AML病人。平均随访时间40个月。其中完全缓解623例(CR率66%),576例接受了一疗程的强化治疗。168例接受Allo-BMT治疗,254例患者进行随机分组:128例接受ABMT,126例接受第二疗程强化疗。可评价病例中Allo-BMTl44例,ABMT95例,化疗104例。结果发现,3组病例生存期无显著差异:Allo-BMT组4年总生存(OS)59%,化疗组46%,ABMT组56%(P=0.43)。复发率比较化疗组(57.1%)高于ABMT组(40.6%)和Allo-BMT组(24.4%),而治疗相关死亡率则Allo-BMT(17.3%)高于ABMT(9.4%)和化疗组(7.1%)。无病生存率化疗组30%,ABMT组48%,Allo-BMT组55%(P=O.04)。自体骨髓移植净化一直是自体骨髓移植治疗的研究重点之一。LinkerCA等报告了应用四氢过氧环磷酰胺(4-HC,100mg/ml)处理自体骨髓细胞治疗的长期随访结果。第一次完全缓解期AML共50例,预处理方案为白消安(busulfan)16mg/kg+依托泊苷(足叶乙甙)60mg/kg。随访时间平均6.8年(最少4.5年)。结果治疗相关死亡2例,复发13例,DFS70%,复发率27%,总生存率为72%。这是目前随访时间最长和疗效最佳的一组报告,而其他的一些研究却未能表明体外净化处理移植的优越性。主要因素在于不同的研究组在病例选择,净化药物等多方面有较大差异,而净化体系效率缺乏标准化的检测手段,因此目前净化效应仍是有待进一步研究的课题。

4.特殊类型的治疗M2b诱导分化治疗:AML-M2b患者90%伴t(821)特异性染色体改变,形成AML-ETO融合基因。近年来,国内外学者进行了大量的实验研究,以探讨M2b的诱导分化和凋亡疗法,研制新的诱导分化剂。苯丁酸钠对许多肿瘤细胞如HL-60(人早幼粒细胞白血病)、MEL(小鼠红白血病)有抑制增殖、促进分化作用。美国国立健康研究院的一组研究者发现维A酸(ATRA)与苯丁酸钠使用有协同作用,故认为苯丁酸钠可能有应用前途。目前M2b的诱导分化疗法尚处于实验阶段,临床疗效尚待肯定。

5.难治及耐药AML的治疗按目前AML治疗水平,仍有10%~30%的患者对一线标准诱导方案无效,40%~80%已经获得CR的患者最终还要复发。

难治(refractory)和复发(relapsed)AML对再治疗的耐药程度和治疗反应是各不相同的,并取决于疾病本身的异质性、复发的性质、时机和次数,尤其是初次缓解(CR1)期的长短。凡一线方案充分治疗无效,CR后6个月内复发,或复发后经再治疗不能达到二次缓解(CR2)的患者属于高度耐药的AML。文献报道CR1<1年和≥2年的初次复发者,使用原标准方案再诱导的CR2率分别为30%~50%和50%~60%,其中CR1≥2年者,3年DFS可达20%~25%反之,CR1<1年者的CR2率仅10%~30%,3年DFS为0%。为区分高度耐药的难治病例与一般复发病例,使不同作者报道的治疗结果具有可比性,各国学者讨论了难治性AML的各种判断标准,其中德国AMLEG协作组提出的四项标准最为通用,即:①标准方案诱导化疗2疗程不缓解②CR1后6个月内复发③CR16个月后复发,且原诱导方案再治疗无效④二次和多次复发。需要说明,因诱导化疗剂量不足导致治疗无效者,可能对标准剂量方案依然敏感,并能获得缓解,这类病例并不属于难治性AML。

为克服临床耐药,难治和复发AML的治疗选择是:①使用与一线治疗无交叉耐药的其他药物组成的新方案②使用HD、ID阿糖胞苷(AraC)③应用耐药逆转剂④采取造血干细胞移植。

HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)为主的各种联合方案是难治和复发AML最常用的挽救治疗方案。通常与HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)联合使用的药物有米托蒽醌(MTZ)、伊达比星(ida)、依托泊苷(VP-l6)、安吖啶(m-AMSA)和门冬酰胺酶等,报道CR率30%~70%,但中位DFS一般≤6个月,3年生存率仅7%。米托蒽醌(MTZ)+HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)依托泊苷(VP16)是近年探索较多疗效相对较好的难治、复发AML治疗方案,报道CR率大都在50%以上,对CR1<6个月的早期复发者也有较高疗效。Amadori、Paciucci和Spadea等认为阿糖胞苷(Ara-C)与米托蒽醌(MTZ)有时间依赖性协同作用[用药顺序应是先给VP-16,继之为阿糖胞苷(Ara-C),最后用米托蒽醌(MTZ)]。伊达比星(Ida)+HD阿糖胞苷(AraC)获得的CR2率可能较高,但CR2期似并不更长。氟达拉滨是腺苷类药物,与阿糖胞苷(Ara-C)有协同作用,可提高细胞内阿糖胞苷(Ara-C)活性成分Ara-CTP的浓度。而G-CSF可增加静止期细胞对细胞毒药物的敏感性。一些作者采用FLAG方案[氟达拉滨25~30mg/m2×5天,阿糖胞苷(Ara-C)2g/m2×5天,G-CSF5μg/kg与化疗同时起用直至中性粒细胞恢复],使难治、复发AML的CR率达50%~75%,CR和生存期分别为9.9和13个月,是近年报道疗效较好的方案之一。FLAG再加蒽环类能否进而改善疗效也在观察中。鉴于HD阿糖胞苷(AraC)(3g/m2×12天)有严重CNS、肝脏、骨髓抑制等毒性,老年患者耐受更差,有主张改用ID阿糖胞苷(AraC)[(0.5~2)g/m2×(6~8)次],认为可降低治疗相关死亡率,而总疗效(CR率和生存率)没有差别。

难治和复发AML的非HD阿糖胞苷(AraC)治疗方案有两类:一类是标准剂量阿糖胞苷(AraC)米托蒽醌(MTZ)±依托泊苷(VP-16)、安吖啶(m-AMSA)或伊达比星(Ida)等另一类不含阿糖胞苷(AraC),如依托泊苷(VP-16)联合米托蒽醌(MTZ)、安吖啶(m-AMSA)、阿柔比星(阿克拉霉素)或阿扎胞苷(5-azacytidine)等。两者CR率大都≤50%,缓解期更短。Brown等采用HD依托泊苷(VP-16)(总量1.8~4.2g/m2)加环磷酰胺HD(CTX)[50mg/kg×(3~4)天],难治AML获CR率42%,其中曾用HD阿糖胞苷(AraC)治疗证明耐药的病例,CR率也达30%,但主要毒性有黏膜炎,肝损害和出血性膀胱炎、且17%的患者死于骨髓抑制期合并严重感染。其他治疗还有卡铂、2-氯脱氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine,2-CdA)等。

影响复发患者疗效的因素除CR1期长短外,还有一线诱导和缓解后治疗强度。通常接受过强烈初次诱导及缓解后治疗的复发者对再治疗的反应将明显下降缓解后于治疗中复发比完成并停止治疗后复发疗效更差二次及多次复发不仅再缓解少见,缓解期也一次比一次缩短,最终难免死亡。影响复发患者疗效的其他不良因素尚有高龄(>50岁)、高白细胞数(>25×109/L)、白血病发病前有MDS等前驱血液病史,血清胆红素和碱性磷酸酶升高,以及某些高危细胞遗传学异常等。

由于难治和复发AML单用化疗的远期效果都很差,一般主张对年龄<55岁,有合适供者的原发难治患者和CR1<1~2年的复发病例采用异基因骨髓移植(Allo-BMT)。国际骨髓移植登记处(IBMTR)比较复发AML在CR2后使用Allo-BMT和继续单纯化疗的3年LFS,年龄<30cr1=""1=""41=""17="">30岁,CR1<1年的患者分别为18%和7%,显然Allo-BMT的疗效要明显优于单用化疗。30

6.其他正在探索的新方法实验证明拓扑异构酶工抑制剂拓扑替康可特异性与DNA单链断端上的拓扑异构酶Ⅰ结合,阻止拓扑异构酶Ⅰ对单链断端的修复,致DNA双链结构破坏,导致细胞死亡,因而具有抗肿瘤活性。Ⅰ期临床试验显示部分难治、复发AML单用拓扑替康可获CR,主要毒性是骨髓抑制和黏膜炎。拓扑替康(1~7mg/m2连续5天静脉输注)与含阿糖胞苷(AraC)标准方案及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂联合,可能有增强抗白血病的作用,拓扑替康与环磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(AraC)、依托泊苷(VP-16)的联合治疗也在探索中。

MDR1基因过度扩增致细胞膜上P糖蛋白(P-gp)高表达是白血病细胞多药耐药(MDR)的主要机制,也是导致AML化疗失败或早期复发的重要因素。某些非细胞毒药物如环孢素A、环孢素D类似物PSC833有抑制MDRl/P-gp表达,延缓肝脏对葸环类和依托泊苷(VP-l6)的代谢、清除,维持体内化疗药有效浓度的作用,因此联合使用环孢素(CsA)和化疗有助改善这类病例的疗效。List等报道环孢素(CsA)联合柔红霉素(DNR)+HD阿糖胞苷(ARAC)治疗原发难治和CR1<1年的复发AML,CR率67%。PSC833无免疫抑制作用及肾毒性,而对MDR1/P-gP的抑制效应比环孢素(CsA)强10倍,目前其疗效正在临床评价中,但有关环孢素(CsA)和PSC833的确切疗效机制仍待进一步阐明。

单克隆抗体(MoAb)治疗白血病近年获相当进展。由于>90%的AML表达CD33,而正常造血干细胞不表达,因此CD33是AML治疗较理想的靶抗原。抗CD33和抗CD45MoAb还适于携带毒素、药物或放射性核素,以更有效地清除体内白血病细胞。目前研究较多的有HuMl95(未结合的抗CD33MoAb)、CMA676(抗CD33MoAb与抗肿瘤抗生素Calicheamicin的交联物)和131碘(131I),90钇(90Y),213铋(213Bi)标记的抗CD33、抗CD45MoAb(如131I-HuMl95、213Bi-HuMl95、131I-抗CD45)等,临床使用这些MoAb治疗难治和复发AML,部分病例可获CR,或见骨髓幼稚细胞减少,而全身毒性较轻。鉴于有效病例大都治疗前骨髓白血病细胞<30%,因此认为MoAb可能对白血病细胞低负荷患者较有效,故还可用于AML巩固治疗后清除体内MRD。MoAb治疗AML-M3型的效果更满意,在ATRA诱导缓解后,应用化疗和HuM195(3mg/m2,每周2次),可使本病PML/RARα基因早期转阴,且转阴率高,患者的DFS显见延长。

采用去除T细胞的造血干细胞移植患者复发率高,间接证明供者T细胞介导移植物抗白血病(GVL)效应。1990年Kolb等首先发现供者淋巴细胞输注(DLI)有抗肿瘤作用。以后Collins等以DLI治疗Allo-BMT后复发的各种白血病,报道CML慢性期患者CR率73%,其中细胞遗传学/分子生物学复发者CR率100%,但DLI对Allo-BMT后复发的AML疗效较差,CR率仅15%~29%,而有效患者随后常出现髓外复发,这可能与AML的增殖活性,内源性耐药和白血病负荷高有关。DLI治疗的副作用主要是发生GVHD和骨髓抑制,是导致感染、死亡的常见原因。有人从小剂量开始,采用剂量递增,分多次给予DLI(D3T细胞从6×l06/kg渐增至1×108/kg),或采用体外去除细胞毒CD8T细胞,分离CD4T细胞进行DLI,结果可明显减少GVHD的发生率,减轻GVHD的严重程度。

7.疗效标准

(1)完全缓解(CR):

①临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征,生活正常或接近正常。

②血象:Hb≥100g/L或≥90g/L(女及儿童),中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血小板≥100×109/L。外周血白细胞分类中无白血病细胞。

③骨髓象:原粒细胞Ⅰ+Ⅱ型(原始单粒+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞)≤5%,红细胞及巨核细胞系正常。

M2b型原粒细胞+早幼粒细胞≤5%,中性中幼粒细胞比例正常范围。

M3型原粒细胞+早幼粒细胞≤5%。

M4型原粒细胞Ⅰ、Ⅱ型+原始及幼稚单核细胞≤5%。

M5型原单核Ⅰ型+Ⅱ型及幼稚单核细胞≤5%。

M6型原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型,原红细胞及幼红细胞比例基本正常。

M7型粒细胞、红细胞二系正常,原巨核细胞+幼稚巨核细胞基本消失。

ALL:淋巴母细胞+幼稚淋巴细胞≤5%。

(2)部分缓解(PR):骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原单核+幼稚单核细胞或淋巴母细胞+幼稚淋巴细胞)>5%而≤20%或临床、血象项中有一项未达完全缓解标准者。

(3)白血病复发有下列三者之一者称为复发:

①骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原单幼单或原淋巴+幼淋)>5%又≤20%,经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓象完全缓解者。

②骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原单+幼单或原淋+幼淋)>20%者。

③骨髓外白血病细胞浸润。

(4)持续完全缓解(CCR):指从治疗后完全缓解之日起计算,其间无白血病复发达3~5年以上者。

(5)长期存活:急性白血病自确诊之日起,存活时间(包括无病或带病生存)达5年或5年以上者。

(6)临床治愈:指停止化学治疗5年或DFS达10年者。

说明:凡统计生存率,应包括诱导治疗不足一疗程者诱导治疗满一个疗程及其以上的病例应归入疗效统计范围。

(二)预后

某单一因素常不能可靠地判断预后,应分析患者的全部信息,才能作出较为准确的推测。重要的预后因素如下:

1.年龄老年(>60岁)及2岁以下的婴幼儿预后差。经充分治疗,15~60岁者5年无病生存率为10%,2~14岁的儿童则为60%。

2.继发性AML如由MDS转化而来,或因其他良、恶性疾病经化、放疗后的AML,化疗反应差,或虽获CR,但CR期短。

3.细胞遗传学在判断预后中有重要价值,t(1517)的APL对ATRA反应好,致DIC已大为减少,CR后继续强联合化疗,约50%的病人可长期存活。有t(821)的M2型,CR率高,但如合并髓外病变,预后则差。inv(16)的M4E0型,CR率也较高,但易并发CNS-L,影响其预后,近经充分的HD-Ara-C治疗,预后已有改善。

继发性白血病常伴5.7号染色体异常,预后不良。3倍体8是AML染色体数量异常的最常见类型,预后差。伴复杂染色体异常的AML预后极差。

4.FAB分型M0、M5、M6、M7型预后较差原始细胞伴Auev小体、骨髓嗜酸细胞增多者预后较好。

5.治疗后骨髓反应标准化疗方案后1周,至多2周达骨髓增生低下一疗程即获CR者预后好。

6.免疫表型AML的免疫表型对预后的影响报告不一,CD34和p170同时阳性者易耐药而预后不良。AML伴淋巴系免疫表型,尤其仅伴某一系淋巴细胞表型者预后不良。

7.伴高白细胞血症及髓外病变者预后较差AML的死亡原因,依次为感染(70%)、出血(15%)、CNS-L(5%)、肝或肾功能衰竭(5%),以及贫血、全身衰弱。

一、急性白血病

【治疗原则】

一般治疗原则

急性白血病的治疗方法虽有化学治疗、放射治疗、骨髓移植和支持治疗等多种,但抗肿瘤化学治疗仍为最有效疗法。急性白血病的化学治疗取得了很大进展,3~5年无病存活率在儿童ALL高达70%以上,成人ALL也达35%;儿童ANLL为40%~50%而成人ANLL为30%左右。虽然异基因及自身骨髓移植有了较大进展,但其远期疗效是否优于单用化疗或与化疗相当,尚待进一步证实。

化疗的目的在于消灭尽可能多的白血病细胞群或控制其大量增殖,以解除因白血病细胞浸润而引起的各种临床表现,并为正常造血功能恢复提供有利条件。目前常用化疗药物一般都有抑制造血功能的不良反应并且对肝、肾、胃肠道也有毒性作用。所以化疗过程要严密观察病情,紧密随查血象、肝肾功能,随时调整剂量,既要大量杀灭白血病细胞,又要尽可能保护正常细胞群。化疗方案及剂量必须个体化,根据白血病的类型、病程进度和患者客观条件而定。在化疗同时必须加强各种支持疗法,以防治出血和感染,保证化疗的顺利进行。

支持疗法是成功治疗急性白血病的重要环节。因此必须:①防止感染:白血病患者正常粒细胞减少,在化疗放疗后正常的粒细胞恢复缓慢,极易发生感染,要求有洁净环境,注重口腔、皮肤、肛门、外阴的清洁卫生。患者如出现发热,应及时查明感染部位及分离病原菌,并同时应用广谱抗生素。明确病原菌后,根据药敏试验选择有效抗生素。如足量抗生素治疗3~5天体温不下降则应加用抗真菌治疗;②促进免疫功能和造血功能恢复:为保证患者能耐受化疗可合理使用人基因重组集落细胞刺激因子、免疫增强剂如大剂量静脉注射免疫球蛋白、根据需要选择新鲜全血、浓缩红细胞等,提倡输浓缩红细胞,不仅可以避免血容量过多而且去掉血浆蛋白及其他细胞成分,可减少同种抗体的产生,从而减少以后的输血反应;③防治化疗并发症:化疗时由于白血病细胞被大量破坏,血清和尿中尿酸浓度增高,易产生肿瘤溶解综合征、高尿酸血症等。在肾小管形成结晶可引起阻塞性肾病,应多饮水并碱化尿液,必要时可是使用别嘌醇100mg,3次/d,以阻断次黄嘌呤和黄嘌呤的代谢,抑制尿酸合成;④控制出血:加强鼻腔、牙龈的保护,避免烦躁和损伤,尽量减少肌内注射和静脉穿刺。血小板<10×109/L可输浓缩血小板,保持血小板>30×109/L。化疗期间还须注意预防DIC;⑤维持营养:白血病系严重消耗性疾病,常有消化功能紊乱,可发生严重营养不良,必须补充营养,维持水、电解质平衡;⑥积极心理治疗:尽可能将病情、治疗方法和预后交待清楚,使患者和家属配合治疗。

药物治疗原则

白血病治疗的重要手段是应用药物的化学治疗,其目的是减少并最终彻底杀灭体内一场增殖的白血病细胞,同时保护正常造血细胞,以恢复骨髓造血功能,达到病情完全缓解,并延长患者生存期的目的。白血病患者发病时体内有1011~1012以上个白血病细胞,白血病治疗可分为两个阶段;诱导缓解和缓解后治疗(巩固强化和维持治疗)。诱导缓解阶段是选择作用机理不同药物联合治疗,以达到完全缓解 (CR),即白血病症状和体征消失,血象:Hb≥100g/L(男性)或90g/L(女性及儿童),中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血小板≥100×109/L,外周血白细胞分类中无白血病细胞。骨髓象:原粒细胞+早幼粒细胞(原单核细胞+幼单核细胞或原淋巴细胞+幼淋巴细胞)≤5%,红细胞及巨核细胞系列正常。此时需杀灭2~3个数量级白血病细胞是骨髓中白血病细胞减少至5%以下,造血功能恢复。但此时患者体内仍参训109~1010个白血病细胞,疾病并未痊愈。治疗第二阶段即缓解后治疗,一般于第一次取得完全缓解之后两周开始,包括间歇应用原诱导缓解方案或采用更为强烈的方案以杀灭残余的白血病细胞。化疗治疗急性白血病的原则为:早期、联合、充分、间歇、阶段。

1、早期 及时尽快进行化疗是因为早期白血病细胞克隆越小,浸润越轻,化疗效果越明显,首次完全缓解越早、越彻底,其完全缓解期与生存期越长。白血病初发时较少耐药,骨髓造血功能尚好,化疗后正常造血功能易于恢复。

2、联合 联合用药可以提高疗效,减少副作用。联合组成化疗方案的药物应符合以下条件:①药物应作用于细胞周期不同阶段;②药物作用机制不同,具有协同性;③药物的毒副反应不同。兼顾以上三个方面的化疗方案有助于实现最大程度杀灭白血病细胞而较小损伤重要组织器官。

3、充分 充分的化疗时间和计量才能发挥药物的杀灭白血病细胞作用。白血病细胞增殖周期约5天,部分药物作用于细胞周期的特异增殖期,如长春新碱作用于有丝分裂(M期),阿糖胞苷作用于DNA合成期(S期),蒽环类抗生素可作用于细胞周期的每一阶段。一般每一疗程化疗持续7~10天,使处于各增殖期的白血病细胞都有机会被杀灭。

4、间歇 当一疗程结束后,应间歇2~3周进行第二疗程。因为处于增殖周期的白血病细胞易被药物啥捏,同时大部分白血病细胞株的倍增时间较长。白血病细胞恢复慢于正常造血细胞的恢复,适当间歇有利于正常造血又是白血病缓解的基础。

5、阶段 急性白血病治疗前,体内白血病细胞数量高达1011~1012,重约1.0kg,需经诱导缓解和缓解后治疗(巩固强化和维持治疗)二个阶段。达到完全缓解标准时体内白血病细胞数量为109~1010,完全缓解后进行4~6疗程的巩固缓解治疗,使白血病细胞数量减少到104进入维持缓解阶段。

白血病确诊后,医生应权衡患者知情权和保护性医疗制度,以适当的方式告知患者和

家属。根据患者的MIC:M结果及临床特点,进行预后危险分层,按照患方意愿、经济能

力,选择并设计最佳完整、系统的方案治疗。考虑治疗需要及减少患者反复穿刺的痛苦,

建议留置深静脉导管。适合行异基因造血干细胞移植(}iS(、T)者应抽血做HLA配型。

(一)一般治疗

1.紧急处理高白细胞血症 当循环血液中白细胞数>200×109/L,患者可产生白细

胞淤滞(LeLlkostasis),表现为呼吸困难,低氧血症,呼吸窘迫,反应迟钝、言语不清、

颅内出血等。病理学显示白血病血栓栓塞与出血并存,高白细胞不仅会增加患者早期死亡

率,也增加髓外白血病的发病率和复发率。因此当血中白细胞>200×109/L时,就应紧

急使用血细胞分离机,单采清除过高的白细胞(M3型不首选),同时给以化疗和水化。可

按白血病分类诊断实施相应化疗方案,也可先用所谓化疗前短期预处理:ALL用地塞米

松10mg/m2静脉注射;AML用羟基脲1.5~2.5g/6h(总量6~10g/d)约36小时,然

后进行联合化疗。需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血

异常等并发症。

2.防治感染 白血病患者常伴有粒细胞减少,特别在化疗、放疗后粒缺将持续相当

长时间。粒缺期间,患者宜住层流病房或消毒隔离病房。GCSF可缩短粒缺期,用于

ALL,老年、强化疗或伴感染的AML发热应做细菌培养和药敏试验,并迅速进行经验

性抗生素治疗。

3.成分输血支持 严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞维持Hb>80g/L,白细胞淤滞时,

不宜马上输红细胞以免进一步增加血黏度。如果因血小板计数过低而引起出血,最好输注

单采血小板悬液。在输血时为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应,可以采用白细

胞滤器去除成分血中的白细胞。拟行异基因HSCT者及为预防输血相关移植物抗宿主病

(TA_GVHD),输注前应将含细胞成分血液辐照25~30Gy,以灭活其中的淋巴细胞。

4.防治高尿酸血症肾病 由于自血病细胞大量破坏,特别在化疗时更甚,血清和尿

中尿酸浓度增高,积聚在肾小管,引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励患者多饮

水。最好24小时持续静脉补液。使每小时尿量>150ml/mz并保持碱性尿。在化疗同时给

予别嘌醇每次100rag,每日3次,以抑制尿酸合成。少数患者对别嘌醇会出现严重皮肤过

敏,应予注意。当患者出现少尿和无尿时,应按急性肾衰竭处理。

5.维持营养 白血病系严重消耗性疾病,特别是化疗、放疗的副作用引起患者消化

道黏膜炎及功能紊乱。应注意补充营养,维持水、电解质平衡,给患者高蛋白、高热量、

易消化食物,必要时经静脉补充营养。

(二)抗白血病治疗

抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗,化学治疗是此阶段白血病治疗的主要方

法。目标是使患者迅速获得完全缓解(complete remission,CR),所谓cR,即白血病的

症状和体征消失,外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×10。/L,血小板≥100×10。/L,白细胞分类中无白血病细胞;骨髓中原始粒I型+Ⅱ型(原单+幼单或原淋+幼淋)≤5%,M3

型原粒+早幼粒≤5%,无Auer小体,红细胞及巨核细胞系列正常,无髓外白血病。理想

的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志消失。

达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段,即缓解后治疗,主要方法为化疗和造血干

细胞移植(HSCT)。诱导缓解获CR后,体内仍有残留的白血病细胞,称之为微小残留病

灶(MRl)。此时,AL体内白血病细胞的数量大约由发病时的10,o~10?z降至10s~10。;

同时中枢神经系统、眼眶、睾丸及卵巢等髓外组织器官中,由于常规化疗药物不易渗透,

也仍可有白血病细胞浸润。为争取患者长期无病生存(DFS)和痊愈,必须对MRI)进行-

CR后治疗,以清除这些复发和难治的根源。

1.ALL治疗 随着支持治疗的加强、多药联合方案的应用、大剂量化疗和IISCT的

推广,成人ALL的预后已有很大改善,CR率可达到80%~90%。ALL治疗方案选择需

要考虑年龄、ALL亚型、治疗后的MRI)和耐药性、是否有干细胞供体及靶向治疗的药

物等。

(1)诱导缓解治疗:长春新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的VP方案是急淋诱导缓

解的基本方案。VP方案能使50%的成人ALL获CR,CR期3~8个月。vCR主要毒副

作用为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物(如柔红霉素,DNR)组成DVP方案,CR

率可提高至70%以上,但蒽环类药物有心脏毒性作用,对儿童尤甚。DNR、阿霉素、去

甲氧柔红霉素(IDA)、表柔比星的累积量分别达1000rag/m2、500rag/m2、300rag/m。和

900rag/m。时,心脏毒性风险为1%~10%。DVP再加左旋门冬酰胺酶(L_ASP)即为

DVLP方案,L-ASP提高患者DFS,是大多数ALL采用的诱导方案。LASP的主要副作

用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。

在DVLP基础上加用其他药物,包括环磷酰胺(CTX)或阿糖胞苷(Ara-C),可提

高T-ALL的CR率和DF、S。成熟BALL和ALL_L3型采用含大剂量(HD)CTx和HD

MTx(甲氨蝶呤)方案反复短程强化治疗,总生存率已由不足10%达50%以上。伴有t

(9;22)的ALL可以合用伊马替尼进行靶向治疗。

(2)缓解后治疗:缓解后强化巩固、维持治疗和中枢神经系统白血病(CNSL)防治

十分必要。如未行异基因HSCT,ALL巩固维持治疗一般需3年。定期检测MRD并根据

亚型决定巩固和维持治疗强度和时间。LASP和HD MTX已广为应用并明显改善了治疗

结果。HD MTX的主要副作用为黏膜炎,肝肾功能损害,故在治疗时需要充分水化、碱

化和及时甲酰四氢叶酸钙解救。大剂量蒽环类、依托泊苷和Ara.C在巩固治疗中作用,尤

其是远期疗效仍待观察。对于ALL,即使经过强烈诱导和巩固治疗,仍需维持治疗。巯

嘌呤(6MP)和MTX联合是普遍采用的有效维持治疗方案。一般控制白细胞在3×109/L

以下,以控制.MRD。为预防CNSL,鞘内注射MTXlomg,每周一次,至少六次。

复发指CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞,多在CR后两年内发生,以

骨髓复发最常见。此时可选择原诱导化疗方案再诱导,如I)VP方案,CR率可达29%~

69%。若选用HD Ara—C联合米托蒽醌(NVT)或其他药物如氟达拉滨,效果更好。如复发在首次CR期18个月后,再次诱导化疗缓解几率相对高。但ALL一旦复发,不管采用何种化疗方案和再缓解率多高,总的二次缓解期通常短暂(中位2~3个月),长期生存率<5%。

髓外白血病中以CNSL最常见。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD,血液学复

发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时,需行全身化疗。对CNSL预防有颅脊椎

照射和腰穿鞘注两种方法。颅脊椎照射疗效确切,但其不良反应:继发肿瘤、内分泌受

损、认知障碍和神经毒性限制了应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘注预防CNSL发

生,以省略颅脊椎照射,将其作为CNSL发生时的挽救治疗。一旦发生(2NSI。,未接受过

照射者采用HD MTX(或HD Ara-C)联合CNS照射,至少半数病例有效;否则可联合

鞘内给药。不过,有照射史的CNSL,鞘内给药的有效率仅30%。要注意此类治疗的中枢

神经毒性(如白质脑病)作用。对于睾丸白血病患者,即使仅有单侧睾丸白血病也要进行

双侧照射和全身化疗。

HsCT对治愈成人ALL至关重要。异基因HSCT可使40%~65%的患者长期存活。

主要适应证为:①复发难治ALL;②CR2期ALL;③CRl期高危ALL:如染色体为t

(9;22)、t(4;11)、+8者;WBC>30×109/L的前B-ALL和100×109/L的T-ALI。;

获CR时间>4~6周,CR后.MRD偏高,在巩固维持期持续存在或仍不断增加。

2.AML治疗近年来,由于强烈化疗、HSCT及有力的支持治疗,60岁以下AML

患者的预后有很大改善,约30%~50%的患者可望长期生存。

(1) 诱导缓解治疗:

①DA(3+7)方案:DNR 45mg/。(m。?d)静脉注射,第1~3天;Ara—C 100mg/(m。?d),持续静脉滴注,第1~7天。60岁以下患者,总CR率为63%(50%~80%)。用NVT 8~12mg/(m2.d)替代DNR,效果相等,但心脏毒性低。用IDA 12mg/(m。?d)代替DNR,年轻患者中CR率增加。IDA+Ara—C+vPl6联合应用可使年轻AMI_。患者获得80%CR率。HD Ara_C方案不增加CR率,但对延长缓解期有利。剂量增加的诱导化疗能提高一疗程CR率和缓解质量,但相关毒性亦随之增加。国内创用HoAP或HA(H高三尖杉酯碱3~6mg/d,静脉滴注5~7天方案诱导治疗AML,CR率为60%~65%。1疗程获CR者DFs长,经过2个疗程诱导才达CR者5年DFS仅10%。达CR所用的诱导时间越长则DFS越短。2个标准疗程仍未CR者提示患者-原发耐药存在,需换方案或进行异基因IISCT。

②APL患者采用ATRA 25~45mg/(m2?d)口服治疗直至缓解。ATRA可诱导带有t(15;17)(q22;q21)/PMI,R_ARa融合基因的早幼粒白血病细胞分化成熟。ATRA+化疗的CR率为70%~95%,同时降低“维A酸综合征”的发生率和死亡率。维A酸综合征多见于API。单用ATRA诱导过程中,发生率为3%~30%,发生机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾功能衰竭甚至死亡。初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者易发生ATRA综合征。治疗包括暂时停服ATRA,吸氧,利尿,地塞米松10mg静脉注射,每2次,白细胞单采清除和化疗等。ATRA的其他不良反应为头痛、颅内压增高、骨痛、肝功能损害、皮肤与口唇干燥、阴囊皮炎溃疡等。APL常伴有原发纤溶亢进,合并出血者除服用ATRA外,还需抗纤溶治疗,补充凝血因子和血小板。如有DIC,可酌情应用小剂量肝素。对高白细胞的,APL,也可将砷剂作为一线药物。砷剂小剂量能诱导APL白血病细胞分化、大剂量则诱导其凋亡。成人用O.1%的AszQ(亚砷酸)注射液10ml稀释于5%GS或NS 250~500ml中静滴3~4小时,儿童剂量按体表面积6mg/(m2?d),每日一次,4周为一疗程,每疗程可间隔5~7天,亦可连续应用,连用2个月未CR者应停药。

(2)缓解后治疗:诱导CR是AMI。长期DFs关键的第一步,但此后若停止治疗,则

复发几乎不可避免。复发后不行HSCT则生存者甚少。AML缓解后治疗的特点为①AML的CNSL发生率仅2%,初诊高白细胞、伴髓外病变、M4/M5、t(8;21)或inv(16)、CD7+和CD56+者应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药。国内多数单位在AML CR后仍将CNSL预防列为常规,鞘内注药至少1次,但较ALL预防次数明显减少。②AML比ALL治疗时间明显缩短,APL用ATRA获得CR后采用化疗与ATRA或砷剂交替维持治疗2~3年较妥。

高危组首选异基因HSCT;低危组(不含APL)首选HD Ar矿C为主的强烈化疗,复发后再行异基因HScT;中危组强化疗、大剂量化疗+自体HSC'I、或同胞相合HSCT均可。值得注意的是在属于中危组的正常核型AMI。中,也存在基因突变,NPMl和CEBPA突变对预后有利,而FLT3一ITD、MLL_PTD突变等对预后不利。

HD Ara_C方案巩固强化,每剂Ar£L_C静滴3小时,连用6~12个剂量,可单用或与

安吖啶、NVT、DNR、IDA等联合使用。AML用HD Ara_C巩固强化至少4个疗程,或

1次HD Ara_C后行自身HSCT,长期维持治疗已无必要。HD Ara—C的最严重并发症是

小脑共济失调,发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见,可用糖皮质激素常规预

防。因贫困,年龄>55岁或有合并症不能采用上述治疗者,也可用常规剂量的不同药物

组成化疗方案,每1~2月轮换巩固维持2年,但仅约10%~15%的患者能够长期生存。

(3)复发和难治AMI。的治疗:①}tD Ara-C联合化疗:对年龄55岁以下,支持条件

较好者,可选用之。②新方案:如氟达拉滨、Ara-C和GCSF±IDA(FLAG士I)。③对

于年龄偏大或继发性AMI。,可采用预激化疗:G—CSF 300~g/d皮下注射,d1~14;阿克

拉霉素20mg/d,iv,d1~4;Ara—C 10~15mg/m2,每12小时一次,皮下注射,d1~14。

④HSCT:除HLA相合的HSCT外还包括HLA部分相合或半相合的移植。⑤免疫治疗:

非清髓性干细胞移植(NST)、供体淋巴细胞输注(DLI)、抗CD33和CD45单抗也显示

了一定的疗效。

3.老年AL的治疗大于60岁,由.MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重

妥器甘功胃宦小全、不良核型者,更应强调个体化治疗。多数患者化疗需减量用药,以降低

治疗相关死亡率,少数体质好,支持条件佳者可采用类似年轻患者的方案治疗,有HLA相合同胞供体者可行NST。

【预后】

急性白血病若不经特殊治疗,平均生存期仅3个月左右,短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗,已有不少患者获得病情缓解以至长期存活。对于ALL,1~9岁且白细胞<50×109/L预后最好,完全缓解后经过巩固与维持治疗,50%~70%患者能够长期生存甚至治愈。女性ALL预后好于男性。年龄偏大、白细胞计数较高的AL预后不良。APL若能避免早期死亡则预后良好,多可治愈。染色体能提供独立预后信息,ALL患者有t(9;22)且白细胞>25×109/L者预后差。此外,继发性AL、复发及有多药耐药者以及需较长时间化疗才能缓解者,预后均较差。合并髓外白血病预后也较差。需要指出的是,某些预后指标意义随治疗方法的改进而变化,如T-ALL和L3型B-ALL,经有效的强化治疗预后已大为改观,约50%~60%的成人患者可以长期存活。


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