促炎和抗炎细胞因子的平衡对于组织动态平衡很重要。众所周知,促炎细胞因子的过量产生促进了肿瘤的发展。人类逆转录病毒1型人类T细胞白血病病毒(HTLV-1)引起恶性和炎性疾病。这项研究表明,HTLV-1将感染细胞的免疫表型改变为调节性T细胞(Tregs),并使用抗炎细胞因子IL-10(而非促炎性IL-6)来加速感染细胞的增殖。病毒因子HTLV-1 bZIP因子在细胞因子信号传导的这种失调中起著核心作用,并因此触发异常分化T细胞的发生。
IL-6的消失会促使加速HBZ-Tg小鼠的炎症和淋巴瘤的形成
为了评估HBZ介导的发病机制与炎性因子之间的相关性,我们集中于两种促炎细胞因子IFN-γ和IL-6,它们因与癌症相关而众所周知。为了评估这种可能性,我们通过将HBZ-Tg小鼠与IL-6 KO小鼠杂交来产生HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠(20),并将它们的表型与HBZ-Tg小鼠的表型进行比较。正如我们先前研究所提到,到24周龄时,约有45%的HBZ-Tg小鼠发展为皮炎(图1A和表1)和组织病理学分析显示,其中30%在那个年龄有淋巴瘤(图1C和表1)。令人惊讶的是,HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠患皮炎的时间明显早于HBZ-Tg小鼠(中位值分别为86 d和255 d;危险比[HR]为0.1726; 95%置信区间[CI]为0.09454至0.3152) (图1A)。
外,每12只HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠中有10只(83%)在24周龄时出现淋巴瘤(图1 C和D和表1)。在WT和IL-6 KO小鼠中均未观察到皮炎和淋巴瘤,并且亲本菌株之间的总存活率没有显著差异。这些结果表明IL-6的丧失加速了体内HBZ引起的炎症和淋巴瘤的发展。
IL-6的丢失会加速HBZ-Tg小鼠的炎症和淋巴瘤的形成。(图源:PNAS)
HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠体内产生IL-10的CD4 + T细胞增多。
为了确认HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的免疫表型,我们接下来分析了CD4 + T细胞中的T细胞亚群和细胞因子的产生。分离来自4周龄小鼠的脾细胞,并进行流式细胞术分析。效应记忆T细胞和CD4的百分比+ Foxp3的+与WT和IL-6 KO小鼠。在28周龄的小鼠中,HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的Foxp3 + T细胞百分比明显高于HBZ-Tg小鼠。
由于HBZ通过激活TGF-β/ Smad信号传导途径诱导Foxp3,这些结果显示,剔除HBZ-Tg小鼠的IL-6可以增强HBZ的作用,该作用将CD4 + T细胞分化为Treg样。组织病理学分析显示,与HBZ-Tg小鼠相比,HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的淋巴瘤组织中Foxp3 +细胞的百分比更高。我们还发现,与HAM / TSP患者和无症状携带者(AC)中的非白血病感染细胞相比,ATL患者的白血病细胞中Foxp3 +细胞显著增加。这些发现表明Foxp3表达与HTLV-1的致癌作用有关。
转录组分析揭示了HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的发病机理和相关基因。
为了了解与HBZ-Tg小鼠相比HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠中炎症和肿瘤发生加速的分子机制,我们使用来自四种品系WT,HBZ-Tg的脾CD4 + T细胞进行了RNA -seq分析,IL-6 KO和HBZ-Tg / IL-6 KO。我们假设HBZ和IL-6的丢失将在促进炎症和淋巴瘤的形成中协同作用。我们首先确认了RNA-seq结果与我们先前发表的通过微阵列和定量RT-PCR获得的结果相符;许多HBZ靶基因,包括Ccr4,Trp73,Neo1,Tigit和Cxcr3,被再现地鉴定。 HBZ-Tg小鼠与WT小鼠的比较表明,在该研究中1,035个基因被上调,而469个基因被下调(图3 A和B)。
每个菌株中脾CD4 + T细胞的表达谱。(图源:PNAS)
每个菌株中脾CD4 + T细胞的表IL-10是一种免疫调节性细胞因子,对于抑制过度的免疫活化和随后的组织损伤至关重要。几种病毒利用IL-10的免疫抑制功能建立持续感染。 IL-10抑制树突状细胞(DC)和引线的T细胞的耗竭。许多潜伏病毒(例如几种疱疹病毒)在其基因组中编码IL-10同源物,这表明诱导细胞/病毒IL-10是逃避宿主免疫系统的有效策略。
总之,HTLV-1编码的病毒蛋白HBZ通过诱导感染细胞分化为具有Treg样特征的细胞,增加IL-10的产生并调节IL-10在HTLV-1介导的发病机制中起著核心作用。 / JAK / STAT信号指示淋巴增生状态(图6)。这项研究证明了HBZ和免疫调节细胞因子之间以前未知的联系,详细机制的阐明可有助于开发治疗HTLV-1诱导的难治性疾病的新策略。
HBZ介导的T细胞增殖示意图。HBZ和IL-6的丢失增强了Treg的分化和IL-10的产生。IL-10的增加会激活STAT蛋白,HBZ会调节IL-10 / JAK / STAT信号转导为促炎和增生特性。(图源:PNAS)
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病、
纤维瘤
和
乳头
状
肿瘤
,后两种为肿瘤,与疥疮病有明显区别,疥疮病刺破后有白色的
内容物
,而内纤维瘤和乳头状肿瘤为单纯的肿瘤,没有内容物。
1
疥疮病。
症状:颈、四肢有数个黄豆大小的白色疥疮,用手挤压
四周
有
黄色
、白色的
豆渣
状内容物。病龟初期尚能
吃食
,
食量
逐渐减少,严重者停食,反应迟钝。一般2-3周可导致病龟死亡。
防治:首先将病龟隔离饲养,将疥疮里的内容物全部挤出,用碘酒搽抹患处,并敷上
土霉素
粉,再将涂有土霉素或
金霉素眼膏
的棉球塞入患处。然后将病龟放入
浅水
中,对停食的龟应灌食,并在饲料中混入抗生素药物!
2
纤维瘤
病因:纤维瘤是一种由
纤维
结缔组织产生的局限性的良性肿瘤。是由病毒引起的。
症状:瘤体为硬结状的突起,瘤体呈圆形或
椭圆形
,大小不等。瘤体位于
体表
时,病龟不出现机能障碍。
治疗:纤维瘤宜早期切除。若切除不彻底易复发,有些瘤体恶性质变后变为
纤维肉瘤
,且易转移到内部器官。
3
乳头状肿瘤
病因:乳头状肿瘤是由
被覆上皮
的真皮衍化出的纤维结缔组织所形成的良性瘤。龟的体表破损后,在恢复过程中可长出这种瘤。
症状:瘤体的外表为大小不一的
菜花状
,突出于
皮肤
表面
。开始时,瘤体光滑,圆形,以后表面变得粗糙,坚硬如角质状。瘤体多发生在四肢、
颈部
等处。
治疗:可用外科切除。切除时间宜在夏季。先将瘤体表面消毒,切除瘤体后,擦抹抗生素药粉,并包扎。2天换1次药。
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