内科主治医师辅导：肝性脑病

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肝性脑(hepatic encephalopathy,HE)(重要考点)

肝性脑病是严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，主要临床表现是意识障碍，行为失常和昏迷。(定义考生要牢记，很重要的名词解释)。

(一)病因

大部分是由各型肝硬化引起，病毒性肝炎肝硬化最多见，也可由改善门静脉高压的门体分流手术引起，小部分肝性脑病见于重症病毒性肝炎、中毒性肝炎和药物性肝病的急性或暴发性肝功能衰竭阶段。更少见的有原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染等。

肝性脑病特别是门体分流性脑病常有明显的诱因，常见的有上消化道出血、大量排钾利尿、放腹水、高蛋白饮食、催眠镇静药、麻药、便秘、尿毒症、外科手术感染等(常见诱因要熟悉)。

(二)发病机制(考生要透彻理解)

1. 氨中毒学说，氨代谢紊乱引起氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制。

(1)氨的形成和代谢血氨主要来自肠道、肾和骨骼肌生成的氨，胃肠道是氨进入身体的主要门户。机体清除氨的途径有：①尿素合成②脑、肾、肝在供能时，耗氨合成谷氨酸和谷氨酰胺③肾形成大量NH4+而排出NH3。④肺部可呼出少量NH3。

(2)肝性脑病时血氨增高的原因和影响氨中毒的因素：血氨增高主要是由于生成过多和(或)代谢清除过少。在肝功能衰竭时，肝将氨合成为尿素的能力减退，门体分流存在时，肠道的氨未经肝解毒而直接进入体循环，使血氨增高。影响氨中毒的因素有：

①摄入过多的含氮食物(高蛋白饮食)或药物，或上消化道出血时肠内产氨增多。

②低钾性碱中毒呕吐、腹泻、利尿排钾、放腹水、继发性的醛固酮增多症均可致低钾血症。低钾血症时，尿排钾量减少而氢离子排出量增多，导致代谢性碱中毒，因而促使NH3透过血脑屏障，进入细胞产生毒害。

③低血容量与缺氧休克与缺氧可导致肾前性氮质血症，使血氨增高。脑细胞缺氧可降低脑对氨毒的耐受性。

④便秘使含氨、胺类和其他有毒衍生物与结肠粘膜接触的时间延长，有利于毒物吸收。

⑤感染增加组织分解代谢从而增加产氨，失水可加重肾前性氮质血症，缺氧和高热可增加NH3毒性。

⑥低血糖葡萄糖是大脑产生能量的重要燃料。低血糖时能量减少，脑内去氨活动停滞，氨的毒性增加。

⑦其他镇静、催眠药可直接抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧。麻醉和手术增加肝、脑、肾的功能负担。

(3)氨对中枢神经系统的毒性作用

一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢：抑制丙酮酸脱氢酶活性，影响乙酰辅酶A合成，干扰脑中三羧酸循环。引起高能磷酸化合物浓度降低，氨还可直接干扰神经传导而影响大脑的功能。

2. γ?氨基丁酸/苯二氮艹卓复合体学说肝性脑病是由于抑制性GABA/BZ受体增多所致。

3. 胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用，甲基硫醇，二甲基亚砜，短链脂肪酸均能诱发实验性肝性脑病。其协同作用毒性更强。

4. 假神经递质学说酪氨酸、苯丙氨酸在脑内生成β?羟酪胺，苯乙醇胺与去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动，使兴奋冲动不能传至大脑皮层。

5. 氨基酸代谢不平衡学说胰岛素在肝内活性降低，促使大量支链氨基酸进入肌肉，支链氨基酸减少，芳香族氨基酸增多。

(三)临床表现(重要考点)

一期(前驱期)轻度性格改变和行为失常，可有扑翼(击)样震颤，脑电图多数正常。

二期(昏迷前期)以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。前驱期的症状加重。多有睡眠时间倒置，有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛及 Babinski征阳性等。此期扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异常。患者可出现不随意运动及运动失调(什么是肝震颤，很重要的名词解释)。

三期(昏睡期)以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，大部分时间患者呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时可应答对话。扑翼样震颤仍可引出。肌张力增高。锥体束征常呈阳性，脑电图有异常波形。

四期(昏迷期)神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进和增高，由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。深昏迷时，各种反射消失，脑电图明显异常。

亚临床或隐性肝性脑病患者，没有任何临床表现。

肝功能损害严重的肝性脑病者有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染、肝肾综合征和脑水肿等情况。(肝臭是怎样引起的'?)

(四)诊断和鉴别诊断

主要诊断依据为：①严重肝病(或)广泛门体侧支循环②精神紊乱、昏睡或昏迷③肝性脑病的诱因④明显肝功能损害或血氨增高。扑翼(击)样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。

对肝硬化患者进行常规的心理智能测验可发现亚临床性脑病。(考生对诊断依据要牢记)。

(五)治疗，采用综合治疗。

l. 消除诱因肝硬化患者不能耐受麻药，止痛药，镇静药。患者狂躁不安或有抽搐时，禁用吗非及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥类，可减量使用地西泮、东莨菪碱，并减少给药次数。必须及时控制感染和上消化道出血，避免快速和大量的排钾利尿和放腹水。注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调。(多有选择和填空题)。

2. 减少肠内毒物的生成和吸收

(1)饮食开始数日内禁食蛋白质。每日供给热量5.0~6.7kJ，足量维生素，以碳水化合物为主要食物，脂肪宜少用。胃不能排空时应停鼻饲，改用深静脉插管滴注25%葡萄糖溶液维持营养。神志清醒后，可逐步增加蛋白质，植物蛋白最好。

(2)灌肠或导泻可用生理盐水和弱酸性溶液如稀醋酸液灌肠，以减少氨的吸收，忌用碱性溶液如肥皂水灌肠。对于急性门体分流性肝性脑病昏迷患者用乳果糖500ml加水500ml灌肠作为首要治疗，效果好。

(3)抑制细菌生长口服新霉素，灭滴灵，乳果糖，但用新霉素不能超过1个月。

3. 促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢的紊乱。(1)降氨药物①谷氨酸钾和谷氨酸钠②精氨酸，适用于血pH偏高的患者。③苯甲酸钠与肠内残余氮质结合，经肾排出，降低血氨。④苯乙酸⑤鸟氨酸-α-酮戊二酸和鸟氨酸门冬氨酸。(2)支链氨基酸：口服或静注以支链氨/.酸为主的氨基酸混合液。(3) GABA/BZ复合受体拮抗药：如荷包牡丹碱，氟马西尼。(4)人工肝

4. 肝移植肝移植是治疗各种终末期肝病的有效方法。

5. 其他对症治疗

(1)纠正水、电解质和酸碱平衡失调每日入液总量以不超过2500ml为宜。肝硬化腹水患者入液量约尿量+1000ml/日。及时纠正缺钾和碱中毒，缺钾者补充氯化钾碱中毒者可用精氨酸盐溶液静脉滴注。

(2)保护脑细胞功能用冰帽降低颅内温度，降低能量消耗。

(3)保持呼吸道通畅深昏迷者，应作气管切开排痰给氧。

(4)防治脑水肿静脉滴注高渗葡萄糖、甘露醇等脱水剂以防治脑水肿。

(5)防治出血性休克。

(6)腹透和血透。

肝脏是人体最大的实质性脏器，担负着重要而复杂的生理功能。如：①代谢功能；②排泄功能；③合成功能；④解毒功能。肝损害的各种病因作用于肝组织后，导致上述任何一种或数种肝细胞功能丧失，均可引起 不同程度的肝细胞损伤与肝功能障碍，产生肝功能不全，最终发展为肝功能衰竭。

一、肝功能衰竭的病因学

急性肝衰竭的病因颇为复杂（表 16-1 ） , 不同地区其病因构成存在很大差异。在欧美等发达国家，药物是导致急性肝衰竭的主要病因。在发展中国家，尤其是在我国，急性肝衰竭常见的原因主要是病毒性肝炎。

二、肝功能衰竭的概念、发展过程和分类

（一）肝功能衰竭的概念

凡各种致肝损伤因素使肝细胞（包括肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、排泄、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、腹水、继发性感染、肝性脑病、肾功能障碍等一系列临床表现，称之为肝功能衰竭（ hepatic failure ）。

（二） 肝功能衰竭发生、发展的过程

肝实质细胞首先发生的是代谢排泄功能障碍（高胆红素血症、胆汁淤积症），其后为合成功能障碍（凝血因子合成减少、低蛋白血症），最后发生解毒功能障碍（激素灭活功能低下，血氨、胺类与芳香族氨基酸水平升高等）。

（三）肝功能衰竭的分类

按病情进程可分为急性和慢性肝功能衰竭。

1 ．急性肝功能衰竭

主要由病毒性肝炎或药物性肝炎等急性肝损害病情恶化所引起。其中，起病 2 周内，以发生肝性脑病为突出特点者称为暴发性肝衰竭；起病 2 周以上，以发生肝性脑病或重度黄疸和腹水为特征的称为亚急性肝衰竭。

2 ．慢性肝功能衰竭 病情进展缓慢，病程较长，往往在某些诱因作用下病情突然加剧，反复发生慢性肝性脑病。主要由各类失代偿性肝硬化发展而来。

第二节 肝性脑病

一、概念、临床表现和分类

（一）肝性脑病的概念

肝性脑病（ hepatic encephalopathy ， HE ）是继发于严重肝病的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。临床上常称为肝昏迷（ hepatic coma ），但这不确切，因为患者常常是在产生一系列神经精神症状后才进入昏迷状态，而某些患者神经精神症状可持续多年而不产生昏迷，所以，称肝性脑病更为确切。近年来提出亚临床性肝性脑病（ subclinical hepatic encephalopathy ， SHE ）的概念，是指无明显肝性脑病的临床表现和生化异常，但心理（智力）测试或诱发电位检查异常的一种潜在脑病形式。有人建议在临床分期上，将亚临床型肝性脑病列为 0 期。

肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的类型、肝细胞损害的程度、起病的轻重缓急以及诱因的不同而有所差别。一般根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期（表 16 - 2 ）。但是，肝性脑病患者的临床表现常重叠出现，各期之间并无明确的界限，分期的目的只是便于对其进行早期诊断与治疗。

（二）肝性脑病的分类

1 ．急性暴发型肝性脑病

常由重症病毒性肝炎或严重急性中毒性肝炎引起。因肝细胞广泛坏死，残存肝细胞不能代偿生物代谢作用而致代谢失衡或代谢毒物不能被有效清除，导致中枢神经系统的功能紊乱。此型脑病多呈急性发作，患者经短期兴奋、躁动和谵妄状态后很快进入深昏迷，常在数日内死亡，死亡率高达 80% 以上。血氨水平大多正常（ <59umol/L ）。

2 ．慢性复发型肝性脑病

常继发于严重慢性肝病（如肝硬化、原发性肝癌）和 / 或门 - 体静脉分流术。由于门腔静脉间有手术分流或自然形成的侧支循环，使门静脉中的毒性物质未经肝脏处理而进入体循环，导致中枢神经系统的功能紊乱。此型脑病的发生通常有明显的诱发因素，去除诱因，脑病常可获得改善，受到诱因的作用又可复发。该型患者中多数伴有血氨升高。

二、肝性脑病的发病机制

（一）氨中毒学说

大量临床资料表明， 80%~90% 的肝性脑病患者有血氨升高。肝硬化患者使用铵盐或尿素等含氮药物或摄入大量蛋白质后，血氨水平升高，并可诱发肝性脑病；相反，若能有效地降低血氨，病情多有好转。这些事实均表明，肝性脑病的发生与血氨升高有明显关系。半个世纪以来，氨中毒（ ammonia intoxication ）学说在肝性脑病的发病机制中一直占有支配地位。

1 ．血氨升高的原因和机制

正常人血氨浓度为 59 m mo1/L （ 100 m g /dl ）以下，其来源和清除保持着动态平衡。因此，肝性脑病时血氨增高，既可由于氨的清除不足，也可由于氨的生成过多（产氨增加）所致。

(1) 氨的清除不足：

1) 肝脏清除氨的功能减弱：通常，肝脏生成 l.0mol 的尿素能清除 2.0mol 的氨，同时消耗 3.0mol 的 ATP 。此外，氨基甲酰磷酸合成酶 、 鸟氨酸氨基甲酰转移酶等参与尿素的合成。

肝功能障碍时氨清除减弱原因：① ATP 供给不足；②肝内鸟氨酸循环的酶系统严重受损；③来自肠道的氨绕过肝脏。动物实验和临床观察表明，在已建立肝内、外侧支循环的肝硬化患者和门 - 体静脉吻合后，血氨浓度升高主要由于来自肠道的氨绕过肝脏，直接进入体循环所致。

2) 氨经肌肉代谢减少：肝功能障碍时，肌肉即成为重要的氨代谢场所。肝硬化患者肌肉明显萎缩，可促进高氨血症。

3) 肾脏排氨减少：肝功能障碍特别是伴有碱中毒时，肾小管上皮细胞分泌氢离子减少，致使肾排氨减少。

(2) 产氨增加：

氨的来源主要取决于肠道蛋白质及尿素肠肝循环的量，氨的生成取决于细菌酶的作用，氨的吸收则取决于肠道内的 pH 。其次，肾脏和肌肉也能少量产氨。

生理状况下，蛋白质的分解产物氨基酸，在肠道内部分经肠道细菌的氨基酸氧化酶分解产生氨；另外，血液中的尿素约 25% 经胃肠粘膜血管弥散到肠腔内，经细菌尿素酶的作用而形成氨，后者再经门静脉重新吸收，是为尿素的肠肝循环。肠内氨的吸收取决于肠内容物的 pH ， pH 大于 6 时，生成的 NH 3 大量吸收，血氨升高； pH 小于 6 时，以 NH 4 + 形式随粪便排出体外，血氨降低。

肝功能障碍时引起机体产氨增加的原因：①肠道内含氮成分增多：肝硬化时，由于门静脉回流受阻，消化道淤血致使胃肠蠕动减弱和消化液分泌减少，食物的消化、吸收及排空发生障碍，使肠内积存的蛋白质等含氮成分增多，特别是在高蛋白饮食或上消化道出血后更是如此。②尿素的肠肝循环增加：慢性肝病晚期常伴有肾功能不全，由此引起氮质血症，血液中的尿素等非蛋白氮含量增高，因而弥散到肠腔的尿素大大增加。③肠道淤血，细菌繁殖增加：消化道淤血、水肿致使肠道细菌生长活跃，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增多。④肾脏产氨增加：由于肾小管上皮细胞产生的氨，是经肾小管随尿排出还是被吸收入静脉血，常取决于肾小管内原尿的 pH 值。临床上肝硬化腹水患者可发生呼吸性碱中毒或以排钾利尿剂利尿时，可使肾小管上皮细胞排钾增加，氢离子排出减少，尿液酸度降低，因而同氨结合生成的铵也减少，氨弥散入血增加。⑤肌肉产氨增加：目前认为，肌肉组织中腺苷酸分解是产氨的主要方式之一。当肌肉收缩加强时，这种分解代谢增强，产氨增加。肝性脑病昏迷前期，患者高度不安、躁动、肌肉活动增强，使产氨增加。

2 ．氨对中枢神经系统的毒性作用

氨进入脑内与很多因素有关。 NH 3 属弱碱性， 当血液 pH 在正常范围（ 7.35~7.45 ）时， 99% 以铵（ NH 4 + ）存在， NH 3 仅为 1% ，二者存在动态平衡。当血液 pH 增高时， NH 3 增多。 NH 3 为脂溶性，容易透过血脑屏障进入脑内， NH 4 + 则难以通过。

低钾性碱中毒、呼吸性碱中毒时，患者常见细胞外液 pH 上升，而细胞内液 pH 下降，这使细胞外氨增多而细胞内减少，故更加有利于氨向脑细胞内弥散。此外，进入脑内的氨量也与血脑屏障的通透性有关。

血氨增高对中枢神经系统产生毒性作用的机制是：

(1) 干扰脑细胞的能量代谢：进入脑内的氨与 a - 酮戊二酸、谷氨酸结合生成毒性较低的谷氨酰胺，但此过程使脑组织 ATP 生成减少、消耗增加，导致大脑能量严重不足，难以维持中枢神经系统的兴奋活动而昏迷。主要表现为：

①消耗了大量的 a - 酮戊二酸，由于血液中 a - 酮戊二酸很难通过血脑屏障，致使脑内的 a - 酮戊二酸得不到补充，三羧酸循环不能顺利进行， ATP 生成减少；

②消耗了大量的还原型辅酶 I （ NADH ），妨碍呼吸链中递氢过程的完成， ATP 生成减少；

③氨能抑制丙酮酸的氧化脱羧基过程，使乙酰 CoA 生成减少，从而干扰葡萄糖有氧氧化的正常进行， ATP 生成减少；

④大量的氨进一步与谷氨酸结合生成谷氨酰胺时，消耗了大量的 ATP 。

(2) 影响脑内神经递质的平衡：

①大量氨与 a - 酮戊二酸结合生成谷氨酸，后者与氨结合而生成谷氨酰胺，使兴奋性递质谷氨酸减少，而抑制性递质谷氨酰胺增加。

②此外，氨能抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰 CoA 生成减少，结果导致兴奋性递质乙酰胆碱合成减少。

③肝性脑病 初期，谷氨酸的减少，使经谷氨酸脱羧酶催化生成的抑制性递质 g - 氨基丁酸（ GABA ）减少；晚期，由于高浓度氨抑制 g - 氨基丁酸转氨酶的活性，导致 g - 氨基丁酸代谢转化为琥珀酸的过程障碍，使脑内 g - 氨基丁酸含量增加。

肝性脑病患者初期的狂燥、精神错乱及抽搐等症状和晚期的嗜睡及昏迷等表现，无不和抑制性递质 g - 氨基丁酸先少后多相关。由此可见，血氨增高使脑内的神经递质平衡失调，兴奋性递质减少，抑制性递质增多，导致中枢神经系统功能紊乱。

(3) 对神经元细胞膜的直接抑制作用：氨对神经细胞膜上的 Na + - K + - ATP 酶可能有干扰；氨可与 K + 竞争进入细胞内。这些作用均可影响 Na + 、 K + 在神经细胞膜内、外的正常分布，从而干扰神经兴奋及传导活动。

（二）假性神经递质学说

1 ．苯丙氨酸和酪氨酸的代谢

食物中的蛋白质，经消化后在肠道内分解为多种氨基酸。其中，芳香族氨基酸中的苯丙氨酸与酪氨酸， 1 ）一部分被直接吸收入血在肝脏代谢脱氨或通过血脑屏障被脑细胞摄取生成多巴胺和去甲肾上腺素； 2 ）另一部分未被吸收的，在肠道内经细菌脱羧酶的作用，分别生成苯乙胺和酪胺。这些胺类，大部分在肝脏经单胺氧化酶的作用氧化解毒，也有极少量经血进人中枢神经系统。

2 ．假性神经递质的产生及其毒性

肝功能障碍时，由于肝脏解毒功能降低或门 - 体分流形成，肠道产生的胺类（苯乙胺和酪胺），在肝内清除发生障碍，致使两者在体循环中的浓度增高，大量的苯乙胺和酪胺透过血脑屏障进入脑内，在 b - 羟化酶 的作用下分别生成苯乙醇胺（ phenylethanolamine ）和羟苯乙醇胺（ octopamine ）（图 16-5 ）。这两种物质在化学结构上与去甲肾上腺素和多巴胺十分相似，可被脑干网状结构中的肾上腺素能神经元摄取、贮存和释放，但其对突触后膜的生理效应很低，仅相当于去甲肾上腺素的 1/10 左右，所以两者被称为假性神经递质。当苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在神经突触堆积至一定程度时，则排挤或取代正常神经递质，致使神经传导发生障碍，兴奋冲动不能传至大脑皮层，大脑因此产生异常抑制而出现意识障碍。

（三）氨基酸代谢失衡学说

在慢性复发型肝性脑病患者发现，血浆氨基酸浓度明显异常。主要表现为：①支链氨基酸（ BCAA ）含量降低；②芳香族氨基酸 (AAA) 含量升高 ； ③ BCAA/AAA 降至 1.0 以下，即可出现肝性脑病。

1 ．支链氨基酸和芳香族氨基酸的概念和代谢特点

血浆支链氨基酸（ branch chain amino acid ， BCAA ）是指氨基酸侧链 R 基团带有侧支的脂肪族氨基酸，包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。血浆芳香族氨基酸（ aromatic amino acid ， AAA ）是指氨基酸侧链 R 基团带有苯环的氨基酸，包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。在生理情况下，芳香族氨基酸与支链氨基酸都是中性氨基酸，借同一载体转运通过血脑屏障并被脑细胞摄取。支链氨基酸的代谢主要在骨骼肌中进行，胰岛素可促进肌肉组织摄取和利用支链氨基酸。芳香族氨基酸主要在肝脏代谢。正常人血浆 BCAA/ AAA 的比值接近 3~3.5 ，而肝性脑病患者可明显降低，约为 0.6~1.2 。

2 ．肝功能障碍患者血浆氨基酸失衡的机制

肝功能障碍时，肝细胞灭活胰岛素和胰高血糖素的功能下降，两者浓度均增高，但以胰高血糖素的增多更显著，血中胰岛素 / 胰高血糖素比值降低，致使体内蛋白质处于高分解状态，大量的氨基酸释放入血。由于 BCAA 的代谢速率受胰岛素调节，肝功能障碍时，高浓度的胰岛素可增加骨骼肌对支链氨基酸的摄取和分解，故血浆 BCAA 水平大体正常；而 AAA 则因肝功能障碍致代谢速度减慢，在循环中不断堆积，造成血浆 AAA 浓度升高，从而使 BCAA/AAA 的比值变小。

3 ．血浆氨基酸失衡引起肝性脑病的机制

当血浆 AAA 显著增高或 BCAA 降低时，使得 AAA 大量入脑。 AAA 中苯丙氨酸和酪氨酸与正常神经递质多巴胺和去甲肾上腺素的代谢密切相关。当脑中苯丙氨酸过多时，增多的苯丙氨酸可抑制酪氨酸羟化酶的活性，使酪氨酸不能循正常途径羟化成多巴，转而在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下生成酪胺，进一步经 b - 羟化酶作用生成羟苯乙醇胺，而苯丙氨酸也在芳香族氨基酸脱羧酶作用下生成苯乙胺，并经 b - 羟化酶作用生成苯乙醇胺，因而，苯丙氨酸和酪氨酸大量进入脑内的结果是使脑内假性神经递质增多而正常神经递质的合成减少，最终导致肝性脑病的发生。

另外，当色氨酸大量进入脑内，可经羟化酶的作用生成 5- 羟色氨酸，再经脱羧酶的作用生成 5- 羟色胺（ 5-hydroxytryptamine ， 5-HT ）。 5- 羟色胺是重要的抑制性神经递质，同时 5- 羟色胺又是一种假性神经递质，可被肾上腺素能神经元摄取而取代去甲肾上腺素。因此， 5 - 羟色胺增多时可引起中枢抑制，促进肝昏迷的发生。

（四） GABA 学说

GABA 是哺乳动物中枢神经系统最主要的抑制性神经递质。通常，脑内的 GABA 贮存在突触前神经元的囊泡内，并无生物活性，只有被释放到突触间隙，才能通过一系列过程发挥生物学效应。当 GABA 从突触前神经元囊泡中释放出来后，即与突触后神经元膜表面 GABA 受体结合，此结合过程能激发氯离子转运通道开放，氯离子得以进入神经元胞浆内，使原先静止的神经元膜电位处于超极化阻滞状态，从而发挥突触后抑制作用。这是 GABA 介导抑制性神经传递的基础。

正常情况下，脑内 GABA 在突触前神经元内由谷氨酸在脱羧酶催化下脱羧生成。血中 GABA 主要来源于肠道，系谷氨酸经肠道细菌酶作用催化而成，并可进入肝脏进一步代谢。由于血脑屏障酶转运系统能使 GABA 变为丁酸而失活，故血中的 GABA 不能或只能极缓慢地通过血脑屏障。

肝功能障碍时，一方面肝脏对来自肠道细菌产生的 GABA 摄取和灭活降低，使血液中 GABA 浓度升高；另一方面由于血脑屏障的通透性改变，致使血液中的 GABA 可以大量进入脑内并与突触后膜上的 GABA 受体结合，引起细胞外 Cl - 内流，神经元膜电位呈超级化阻滞状态，中枢神经系统功能抑制，引发肝性脑病，血中 GABA 浓度与肝性脑病的昏迷程度相平行。

（五）神经毒物协同学说

该学说认为：尽管以上每种物质均有神经毒性，但在肝功能障碍时这些物质所达到的水平自身不足以引起肝性脑病。这些物质可能在血浆和脑组织中处于低水平时有协同作用，联合氨引起肝性脑病。

1 ．氨、硫醇和短链脂肪酸三者间能互相增加毒性。例如以小于致昏迷的氨量，动物不发生昏迷，若同时加用硫醇或短链脂肪酸，则可引起昏迷，证明毒物之间有协同作用。

2 ．高血氨可刺激胰高血糖素分泌，高血糖又引起胰岛素分泌。前者使氨基酸的糖异生和 产氨增多；后者使外周组织摄取利用 BCAA 增加，引起 BCAA/AAA 比值下降。

3 ．高血氨在脑内与谷氨酸形成谷氨酰胺，谷氨酰胺可促进中性氨基酸进入脑内而减少其从脑内流出，故容易使增高的 AAA 更多地进入中枢，在中枢产生大量假性神经递质和抑制性介质，正常神经递质的生成则减少。

4 ．高血氨可抑制 g - 氨基丁酸转胺酶，使 GABA 不能形成琥珀酸半醛，并形成琥珀酸进入三羧酸循环代谢，中枢 GABA 大量积聚抑制作用加深。

三、影响肝性脑病发生发展的因素

仔细研究各种肝性脑病不同时期的主要发病诱因，可能对于进一步阐明肝性脑病的发病机制及治疗原则有重要意义。

（一）常见的诱因及其作用

1 ．不适当的蛋白饮食 慢性肝病伴有明显门 - 体分流的患者，对食物蛋白质尤其是动物蛋白耐受性差，如一次大量进食蛋白食物，蛋白质被肠菌分解，产生大量氨和芳香族氨基酸等有害物质，则可能诱发肝性脑病。

2 ．止痛、镇静、麻醉药的使用不当 由于肝脏是代谢和清除这些药物的器官 ， 长期使用这些药物的肝病患者，往往在体内已有不同程度的药物蓄积，直接抑制大脑功能活动。

3 ．严重肝病并发症的影响

(1) 上消化道出血：肝硬变患者食管胃底部静脉曲张，食入粗糙食物或腹压升高时，曲张静脉易破裂，大量血液进入消化道，血中的蛋白质经肠道细菌作用下生成大量氨及其他毒性物质。另外，出血还可造成低血压、低血氧，可增强脑细胞对毒物的敏感性。

(2) 碱中毒：过度利尿或大量放腹水可造成低钾性碱中毒，使 pH 升高，有利于氨通过血脑屏障。

(3) 感染：感染可造成缺氧和体温升高，全身各组织分解代谢增强，氨的产生增多，同时，由于脑组织的能量消耗增加，使脑对氨与其它毒性物质的敏感性增加。

(4) 肾功能衰竭：肾功能衰竭时，从肾脏排出尿素减少是引起血氨增高的原因之一，此外，体内其它代谢物和毒性物质排出也减少，进一步影响脑的功能。

4 ．便秘 便秘使肠道内氨和其它含氮物质产生和吸收增加。

（二）诱因促进肝性脑病发生的基本机制

1 ．诱因与神经毒质之间的协同作用

2 ．血脑屏障通透性增强

一些诱因如饮酒、精神紧张，或硫醇、胺盐、脂肪酸等可使血脑屏障通透性增加，神经毒质（如 GABA ）易进入中枢，正常的神经递质也能漏出进入血浆，影响神经细胞的代谢和电活动，诱发脑病发生。

3 ．脑的敏感性增强

应用安定时，虽然正常人和肝病患者（尤其发生过肝性脑病者）的血浆安定水平相同，但患者脑电波明显减慢；肝病者对安眠和镇静药能起药理作用的剂量也明显比正常人低。感染、缺氧、电解质紊乱等也可增强脑对毒性物质的敏感性。

第三节 肝肾综合征

肝肾综合征是指由于肝硬化、继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭（又称肝性功能性肾衰竭）。

肝肾综合征的主要表现为：失代偿性肝硬化患者具有黄疸、肝脾肿大、低白蛋白血症及门脉高压等症状，突然或逐渐发生少尿与氮质血症。

肝硬化患者在失代偿期发生的少尿与氮质血症是功能性的，其根据是：①死于肾功能衰竭的肝硬化患者，其肾脏经组织学检查未见有何异常；②把死于肾功能衰竭患者的肾脏移植给尿毒症患者，被移植的肾脏可迅速发挥正常功能；③把功能正常的肝脏移植给已发生肾衰的肝硬化患者，肾脏的功能可恢复正常。

（一）肝肾综合征的发病机制

1 ．交感 - 肾上腺髓质系统兴奋

2 ．肾素 - 血管紧张素系统兴奋

3 ．激肽释放酶 - 激肽系统活性降低

4 ．花生四烯酸代谢异常

前列腺素（ PG ）是一组具有多种生理活性的物质，其中 PGE 2 、 PGI 2 和 PGF 2 a 具有扩张血管的作用， PGH 2 和 TXA 2 则具有收缩血管的作用。肝硬化患者前列腺素代谢异常，当缩血管物质多于扩张血管物质时，可促使肾功能衰竭的发生。

肝硬化或肝功能衰竭时，肝脏对白三烯（ LTs ）的摄取、灭活和 LTs 从胆汁排泄发生障碍，血中 LTs 浓度增高，使 LTs 经肾脏排泄途径增加。肾脏有丰富的 LTs 受体， LTs 浓度升高可导致肾血管收缩，肾血流量减少和肾内血流重新分布，使肾小球滤过率急剧下降，从而导致功能性肾衰竭。

5 ．内毒素血症

内毒素血症在功能性肾衰竭的发病中具有重要作用。肝硬化伴有内毒素血症患者大多出现功能性肾衰竭，肝硬化不伴有内毒素血症患者则肾功能大多正常。目前认为，内毒素可直接引起肾血管阻力增大、肾血浆流量减少而导致功能性肾衰竭。

谷氨酸，是一种酸性氨基酸。分子内含两个羧基，化学名称为α-氨基戊二酸。谷氨酸是里索逊1856年发现的，为无色晶体，有鲜味，微溶于水，而溶于盐酸溶液，等电点3.22。大量存在于谷类蛋白质中，动物脑中含量也较多。谷氨酸在生物体内的蛋白质代谢过程中占重要地位，参与动物、植物和微生物中的许多重要化学反应。 医学上谷氨酸主要用于治疗肝性昏迷，还用于改善儿童智力发育。食品工业上，味精是常用的仪器增鲜剂，其主要成分是谷氨酸钠盐。过去生产味精主要用小麦面筋（谷蛋白）水解法进行，现改用微生物发酵法来进行大规模生产。 谷氨酸是生物机体内氮代谢的基本氨基酸之一，在代谢上具有重要意义。L－谷氨酸是蛋白质的主要构成成分，谷氨酸盐在自然界普遍存在的。多种食品以及人体内都含有谷氨酸盐，它即是蛋白质或肽的结构氨基酸之一，又是游离氨基酸，L型氨基酸美味较浓。 L－谷氨酸 又名“麸酸”或写作“夫酸”，发酵制造L－谷氨酸是以糖质为原料经微生物发酵，采用“等电点提取”加上“离子交换树脂”分离的方法而制得。 γ-聚谷氨酸γ-PGA具有良好的生物亲和性和生物降解性，作为药物载体可提供药物缓释性、靶向性，提高药物水溶性，降低药物不良反应，从而提高药物疗效。 γ-聚谷氨酸γ–PGA及γ–PGAHydrogel应用于化妆保养品上的功能 1.机能型长效保湿，帮助皮肤抵抗干燥环境。 2.增加皮肤的弹性，增进皮肤滑嫩触感。 3.抑制皮肤黑色素生成。 4.维持皮肤健康pH值。 γ-聚谷氨酸γ–PGA也可以用在食品工业上 可以防止食品老化、不易软化、增强质地、维持外形，可以用作各种食品的苦味驱除剂、保健食品、食品防腐剂、作为食品添加剂具有改善食品口感、食品品质和色、香、味等效果

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