老年多发性骨髓瘤进程

老年多发性骨髓瘤患者的治疗进展

多发性骨髓瘤（MM）的发病率随着年龄增长而升高。据国外文献统计，MM确诊的中位年龄为70岁，35%患者小于65岁，28%为65至74岁，37%为75岁以上[1]。随着人口预期寿命的延长，老年患者数目随之增加，MM的发病人数逐年增加。。

1 老年MM的治疗原则

在无症状MM的治疗中，尚无证据提示早期干预能给患者带来益处。对于症状性MM应当立即开始治疗。有症状MM常伴有终末期器官损害（CRAB）：C：高钙血症（>11.5mg/dl）；R：肾功能衰竭（血清肌酐>1.73mmol/L）；A：贫血（血红蛋白<10g/dl或>2g/dl但低于正常下限）；B：骨病（溶骨性病变，严重的骨质减少及病理性骨折）。复发的MM再治疗的指征是指MM疾病进展伴CRAB；如果没有CRAB但M蛋白于2月内加倍也需要治疗。

由于年龄大于65岁患者已不具备移植条件，所以将65岁作为MM自体干细胞移植的截点。但生理年龄往往与实际年龄不符。对临床状况优良患者应考虑行降低强度的自体移植（马法兰100mg/m2，Mel100）。对年龄介于65与75岁之间患者，推荐使用全剂量化疗，而75岁以上或年轻并发症严重（严重的心，肺，肾或肝功能障碍）的患者应适当减量，采用降低剂量的化疗。若出现严重不良反应（4级以上血液学毒性或3级以上非血液学毒性）治疗应立即停止。当严重不良反应缓解或降至1级以下时，应以适当减低的剂量重新开始治疗。

老年MM的治疗是否应该考虑预后因素仍有争议。以国际分期系统（ISS）将MM分为3期。ISS各期患者伴FLC比值异常者危险分层相应增加。FISH检出的细胞遗传学异常中，尽管del13合并del17或t（4；14）与不良预后相关，但是单独发生del13并未提示不良预后。FISH检测到的del17或t（4；14）或t（14；16）预后较差，t（11；14）则未提示预后不良，超二倍体与较好预后相关。

2 治疗方案的选择

2.1 新药为基础的治疗

多年来，年龄大于65岁老年患者或不适宜进行自体干细胞移植的年轻患者的常规治疗为马法兰联合泼尼松（MP）。一组平均年龄为72岁随机研究[2]比较了MP与沙利度胺联合地塞米松（TD），结果发现：与MP组比较，TD组非常好部分缓解（VGPR）及以上的缓解率（26%vs13%；P=0.006）及部分缓解率（PR）（68% vs 50%；P=0.002）均高于MP组。至疾病进展时间（TTP）（21.2vs29.1月；P=0.2）及PFS（16.7vs20.7月；P=0.1）大体相似，但总生存期（OS）TD组较MP组明显缩短（41.5vs49.4月；P=0.024）。TD组的毒性较大，75岁以上基础状态不佳的老年患者表现尤为明显。在前12个月的治疗中，患者因非骨髓瘤相关死亡人数TD组为MP组的2倍。针对年轻MM患者（平均年龄为64岁）进行的另一项研究[3]表明，无论缓解率（63% vs 46%，P<0.001）或至疾病进展时间（22.6 vs 6.5月，P<0.001），TD组较大剂量地塞米松单用组有明显优势。TD组3~4级不良事件的发生率较高（79.5% vs 74.2%，P<0.001）。尽管TD的疗效优于大剂量地塞米松单药化疗，但与MP方案相比在PFS及OS方面仍缺乏优势，提示TD对那些不适宜大剂量化疗及自体干细胞移植的初诊患者并非最佳选择。

雷利度胺联合大剂量地塞米松与大剂量地塞米松单用[4]相比，可产生较高的完全缓解率（CR）（22.1% vs 3.8%）及1年无进展生存（PFS）（77% vs 55%，P=0.002）；雷利度胺联合低剂量地塞米松（Rd）2年OS较RD延长（87% vs 75%，P<0.001），且不良反应减少。65岁以上老年患者中上述优势尤为显著，表明：Rd方案仍可作为老年患者的理想选择[5]。

MP联合沙利度胺方案（MPT）与MP方案进行比较，MPT组³VGPR（42%~76% vs 28%~48%）以及PFS（14~27.5月 vs 10~19月）均高于MP方案。然而仅有2项研究提示MPT组OS延长（45.3~51.6月 vs 27.7~32.2月）。尽管MPT方案可能会增加3~4级非血液学不良事件的发生率，如神经系统毒性，感染，心脏毒性及深静脉血栓形成（DVT），但75岁及其以上老年患者对沙利度胺能够较好耐受。在预防性应用伊诺肝素后，DVT的发病率由20%降至3%[6]。

为比较不同抗凝剂的差异，意大利GIMEMA的一项Ⅲ期临床试验[7]，前瞻性比较低分子量肝素（LWMH）、华法令（1.25mg/d）或低剂量阿斯匹林作为初诊MM患者静脉血栓栓塞的预防用药。低剂量华法令产生VTE的风险为3.9%，LWMH为4.5%，阿斯匹林为5.5%。患者发生VTE的概率与预防性应用抗凝剂、诱导治疗及年龄之间无显著联系。对有VTE风险患者，LMWH，华法令及阿斯匹林可有效预防血栓。

硼替佐米联合MP（VMP）与标准MP方案比较[8]，VMP方案在PR（71% vs 35%），CR率（30% vs 4%；P <0.001），TTP（24月 vs 16.6月，P <0.001）及3年OS（72% vs 59%，P =0.0032）等各方面均有显著改善。在75岁以上的老年患者也能出现同样的优势。外周神经炎（13% vs 0%）、胃肠道并发症（20% vs 5%）及乏力（8% vs <1%）等表现VMP组较MP组明显增多。较之MP组，VMP组感染带状疱疹的病患数目也高很多（14% vs 4%），预防性应用阿昔洛韦可将发病率降至3%。

VMP与硼替佐米、沙利度胺联合泼尼松（VTP）比较[9]，两者的PR，TTP以及OS的差别不明显，但VTP方案导致3~4级非血液学不良反应的风险较大，包括心脏毒性（8.5% vs 0%, P <0.001），血栓栓塞事件（4%vs <1%）及周围神经炎（9% vs 5%），从而使治疗中止的发生率增高（17% vs 8%, P = 0.03）。VMP组比VTP组患者发生中性粒细胞减少症（37% vs 21%, P =0.003），血小板减少症（22% vs 12%, P =0.03）及感染（7% vs <1%, P =0.01）的风险要高。尽管两组的疗效相同，但患者较易耐受VMP。

MP联合硼替佐米、沙利度胺（VMPT）与VMP比较[10]：VMPT组有较高的VGPR（55% vs 45%, P<0.001）及CR率（39% vs 21%, P <0.001）；尚待进一步随访观察两种方案PFS及OS。。两组的常见不良反应（中性粒细胞减少症，血小板减少症，周围神经病变及感染）的发病率大致相似。当硼替佐米的标准输注剂量由每周2次（1.3 mg/m2 ，第1, 4, 8, 11天）降至每周1次（1.3 mg/m2 ，第1, 8, 15, 22天）后，3~4级周围神经病变的发生率显著降低，VMPT组由24%降至6%，而VMP组由14%降至2%；VMP组CR率由27%降至20%，而VMPT组则相反（36% vs 39%）。若长期随访的结果证明剂量下调并未降低患者的生存期，那么每周1次用药可成为大于74岁患者及年轻患者伴1级以上外周神经炎的理想选择。

MRC进行了一项Ⅳ期试验[11]，在900例患者中评价了环磷酰胺（500 mg，第1，8，15天，每3周为一疗程）联合TD（CTD）方案与标准MP方案进行比较。CTD组的PR率（82% vs 49%）及CR率（23% vs 6%）优于MP组。由于随访时限较短，尚未发现PFS的差异。若CTD组PFS优于MP组，CTD可作为老年患者的标准治疗方案。

一项I/II期研究[12]探讨马法兰、泼尼松及雷利度胺联合应用的临床疗效。患者接受MTD（马法兰0.18 mg/kg，泼尼松2 mg/kg及雷利度胺10 mg）可获得PR率为81%，包括³VGPR47.6%及CR24%；中位TTP及PFS为28.5个月，2年总生存期为90.5%。3或4级的中性粒细胞减少症的发生率为52.4%，42.3%的患者需要接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。3到4级非血液病学不良反应影响较轻，包括中性粒细胞减少症导致的发热（9.5%），皮疹（9.5%）及血栓栓塞（4.8%）。

2.2 降低强度的自体干细胞移植(ASCT)

年老及有明显并发症的患者通常不适宜进行大剂量马法兰200mg/m2预处理及其后的ASCT。两项随机研究将中等剂量马法兰100mg联合ASCT与MP进行了比较。对65至70岁患者的研究显示：ASCT组无事件生存期（EFS）及OS均优于MP组。对65至75岁患者，降低强度的ASCT产生的反应率优于MP，几乎与MPT相当，但PFS与OS差别不大。与ASCT相比，MPT可显著改善生存期，降低非血液系统不良反应的发生。提示：年龄65至70岁之间患者可以应用Mel100进行移植，但对于70至75岁的患者则MPT方案更为有效。

降低强度的ASCT前联合使用硼替佐米，脂质体阿霉素及地塞米松（PAD）进行诱导治疗，移植后使用雷利度胺联合泼尼松（LP）巩固治疗及平台期使用雷利度胺单药（L）维持治疗的疗效在65至75岁患者中得到评估[13]。经PAD治疗后的CR为13%，经Mel100治疗后的CR为43%，移植后应用LP-L巩固治疗的CR为73%。上述数据提示：含硼替佐米方案作为诱导治疗以及雷利度胺作为平台期巩固治疗的化疗方案，通过连续暴露于不同的药物来改善治疗反应率。感染是最常见的非血液学不良反应，主要发生于PAD（16.6%）诱导后及Mel100（27.1%）移植治疗期间。应用雷利度胺巩固及维持治疗，患者可以很好耐受，且无累积性或持续性中性粒细胞减少症和/或血小板减少症，无周围神经炎，其可作为长期维持治疗药物。

3 维持治疗

非ASCT或ASCT后均可以采用沙利度胺进行维持治，沙利度胺治疗患者的PFS有所改善，大部分研究支持可以改善OS。维持治疗期间沙利度胺中止使用的原因主要为周围神经炎，限制该药长期应用。雷利度胺不导致神经炎的发生，故可以作为长期维持治疗的理想选择。目前经MP或其他方案诱导化疗后选用何种方案进行维持治疗尚未明确。

4 老年患者的治疗策略

如今老年病人有多种治疗方案供选择，特别是新药的出现。但是选择是应该考虑新药方案的疗效与毒性。比如，对血栓栓塞风险较高的患者，MPV方案为首选；对曾出现周围神经炎的患者，应考虑MPR方案；并发肾功能不全的患者，尽管雷利度胺经适当减量可以选用，但应选择MPV及MPT等相对安全且易耐受方案。对体弱的极老年患者或年轻但并发严重肺、心、肝、肾功能不全的患者，上述方案均可选用，但建议根据临床经验下调药物剂量，沙利度胺（隔日100 mg 甚或 50 mg），硼替佐米（每周一次方案）及雷利度胺（15~10 mg 甚或5 mg）[14]。

目前尚无随机临床试验对比兼顾遗传异常的方案有何优势Mayo Clinic提出了一项以细胞遗传学为基础的分类方法：伴del17p，t(1416)， t(414)，del13，亚二倍体，或浆细胞标记指数升高（>3%）等为高危；而t(1114), t(614)，或超二倍等为低危。对不宜进行移植的低危病人采用MPT方案，而高危患者则采用MPV方案。

5 不良反应的控制

5.1 血液学毒性

MM常见症状之一为骨髓抑制，尤其为贫血，血小板减少症多出现于疾病终末期。中性粒细胞减少是雷利度胺及烷化剂的常见不良反应之一，血小板减少症在硼替佐米使用者中也较为常见。控制骨髓抑制需要进行支持治疗及剂量调控。

5.2 中性粒细胞减少症

对于中性粒细胞减少症患者，最需关注的是感染问题。输注G-CSF是降低或预防粒细胞缺乏的一项安全有效措施。尽管使用G-CSF，若出现4级中性粒细胞减少（中性粒细胞<0.5´109/L），化疗应当终止。不良反应降至2级（中性粒细胞数≥1.0´109/L），下调剂量后重始下次化疗。综合参考患者年龄、病史、疾病特点及化疗药物的骨髓抑制毒性，对高危患者为预防粒细胞减少性发热，可以预防性使用G-CSF。

5.3 贫血

骨髓瘤相关贫血通常会随疾病的有效治疗而有所改善。促红细胞生成素（EPO）可用来治疗化疗相关的贫血，静脉补充铁剂同样助于改善疗效。当血红蛋白浓度小于90g/L时，推荐使用EPO；对伴有心脏病或难以进行日常生活的患者，可以早期（血红蛋白100~120g/L）开始EPO治疗。为避免输血及贫血相关性症状，EPO的使用剂量应使血红蛋白浓度维持在110~120g/L。肿瘤患者血红蛋白浓度大于120g/L血栓形成的风险增高。对于凝血高危患者，给予EPO前应仔细权衡利弊。

5.4 血小板减少症

出现4级血小板减少症（血小板计数<25´109/L）应中止治疗。至少待不良反应降至2级（血小板计数≥50´109/L）后，方可将骨髓毒性药物减量后重始化疗。

5.5 肾功能衰竭

MM病人常见肾功能受损。肾衰的发病因素包括免疫球蛋白轻链的聚集导致近端小管受损、脱水、高钙血症、高尿酸血症、感染以及肾毒性药物的使用。肾功能不全病人在使用沙利度胺和硼替佐米时无需调整剂量。雷利度胺可以使用，但应密切注意其对造血功能的影响，尤其在化疗的前几个疗程。应参照肌酐清除率（Ccr）剂量调整：如果Ccr为30~60mL/min，推荐剂量为每天10mg；若Ccr低于30mL/min但患者不需透析，那么推荐剂量为隔日15mg；如果Ccr低于30mL/min且需要行透析治疗，推荐于透析后当日给予5mg。

5.6 周围神经炎

周围神经炎是硼替佐米及沙利度胺的常见不良反应。目前尚无有效药物可减轻神经炎症状，治疗过程中迅速降低或调整药量为最有效的处理办法。就硼替佐米而言，出现1级伴疼痛或2级的周围神经炎，剂量应降至1.0mg/m2；出现2级伴疼痛或3级的周围神经炎，应立即中止用药，待周围神经炎症状缓解后以0.7mg/m2的剂量重新使用；若出现4级的围神经炎，应立即停用。对于沙利度胺，若出现复杂的感觉障碍伴疼痛，运动障碍或干扰日常活动应立即减量或停用。若出现1级周围神经炎，维持原量；2级，剂量减半；3级，停用，待其缓解至1级，减量后恢复使用[15]。

5.7 DVT

选择抗栓剂时考虑如下危险因素：个性化危险因素（年龄，肥胖，VTE病史，中心静脉导管置入，并发症诸如心脏病、慢性肾病，糖尿病，感染，制动，外科手术及先天性血栓形成倾向），骨髓瘤相关性风险（诊断依据中各项指标及高粘血症），治疗相关性风险（大剂量地塞米松，多柔比星或多药化疗）。阿斯匹林用于无危险因素或仅有一项个性化或骨髓瘤相关危险因素的患者。LMWH或华法令用于存在至少两项个体化或骨髓瘤相关性危险因素及所有使用大剂量地塞米松或多柔比星或多药化疗的患者。

1.治疗原则

（1）一般情况下，无症状MM患者，无需治疗；症状性骨髓瘤才开始治疗。

（2）对高危的无症状MM患者80%可在2年内转化为MM，可早期治疗干预。

高危的无症状MM的定义为：①骨髓中异常浆细胞≥60%；②肌酐清除率<40ml/分；③血清游离轻链比值≥100；④骨骼影像学检查出现以下活动性病变证据：核磁共振（MRI）≥1个以上骨损害；PET-CT阳性；全身低剂量CT发现>5m的骨损害。

2.一般治疗

（1）血红蛋白低于60g/L

输注红细胞或必要时皮下注射促红细胞生成素治疗。

（2）高钙血症等渗盐水水化，强的松，降钙素，双膦酸盐药物，原发病治疗。

（3）高尿酸血症水化，别嘌呤醇口服。

（4）高黏滞血症

原发病治疗，必要时临时性血浆交换。

（5）肾功能衰竭

原发病治疗，必要时血液透析。

（6）感染

联合应用抗生素治疗，对反复感染的患者，定期预防性丙种球蛋白注射有效。

3.化疗

常用药物包括：①靶向药物

目前主要为蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）和免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺或泊马度胺）2种；②传统化疗药物

包括马法兰、阿霉素和环磷酰胺等；③糖皮质激素

如地塞米松、强的松等。

常用的化疗方案组合为：蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+糖皮质激素；或蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+传统化疗药物+糖皮质激素；或传统化疗药物+糖皮质激素（属于传统化疗方案）。

已证明，含有蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案的疗效明显优于传统化疗方案。故MM患者应尽量采用包含蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案治疗。

（1）适合做自体移植的患者

采用不含马法兰的联合方案，避免其对造血干细胞的损伤；

（2）不适合做自体移植的患者

如年龄大于65岁老年患者，传统药物可选用含马法兰的联合方案。

4.造血干细胞移植

所有有条件的患者均推荐进行自体造血干细胞移植，部分年轻高危的患者可以酌情考虑异体造血干细胞移植。

5.放疗

用于局限性骨髓瘤、局部骨痛及有脊髓压迫症状者。

雷利度胺 (来那度胺)

批准文号: HZ200302

【适应症】 来拉度胺主要用于具有5q缺失细胞遗传学异常的骨髓增生异常综合征所致的输血依赖性贫血患者的治疗。

【剂量及用药】 来拉度胺为一种口服胶囊剂，有5mg和10mg两种规格。来拉度胺推荐起始剂量为每天10mg。来拉度胺给药剂量可随患者临床症状和实验室检查结果的改变而作调整。美国FDA建议，接受来拉度胺治疗的患者在治疗的头8周内，每周进行一次全血细胞计数，以后每月再检查一次。部分患者可能还需要补充血制品和／或生长因子。

【用药提示】 医师每次向患者处方来拉度胺时都应为患者提供用药指导，医师或药师应借此机会向患者解释来拉度胺可能存在的风险。准备用药的患者最好同时采取两种不同的有效避孕措施来避孕。准备服用来拉度胺的女性患者应在医生的指导下签署知情同意书，以表明自己已经知道在服用来拉度胺时避孕的重要性。此外，所有有妊娠可能的女性患者在用药前还需进行两次妊娠测试（一次安排在给药前10～14天，另一次安排在给药前24小时之内），只有两次妊娠测试均为阴性结果者才能正式服用来拉度胺。

【通用名】雷利度胺 (来那度胺) 瑞法纳 (REVANA)

【适应症】适用于多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症。

【用法用量】多发性骨髓瘤 每天服用25mg；骨髓异常综合症 每天10mg。

【产 地】 秘鲁巅峰

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