达比加群酯胶囊的不良反应

在考察达比加群酯在房颤患者中预防卒中和SEE的效果的关键研究中，共计12,042例患者接受达比加群酯治疗，6,059例患者接受达比加群酯每次150mg、每日两次的治疗，5,983例患者接受每次110mg、每日两次的治疗。

共有22%接受卒中或SEE预防的房颤患者（长期治疗时间最长达3年）出现不良反应。

最常报告的不良反应是出血，大约16.5%接受卒中和SEE预防治疗的房颤患者发生不同程度的出血。

虽然临床试验中发生频率很低，但大出血或严重出血仍有可能发生，任何位置出血有可能导致残疾、危及生命或致命性结果。

不良反应

表1 为预防房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE研究中所观察到的不良反应，依据系统器官分类（SOC）列出并使用以下惯用发生频率定义进行分类，十分常见（≥1/10），常见（≥1/100，<1/10），偶见（≥1/1,000，<1/100），罕见（≥1/10,000，<1/1,000），十分罕见（<1/10,000），不明确（从现有数据无法估计）。 表1 RE-LY试验中观察到的不良反应 SOC/优先术语 达比加群酯110mg，

每日两次 达比加群酯150mg，

每日两次 治疗患者数量 5,983 6,059 血液和淋巴系统异常 贫血 常见 常见 血红蛋白减少 偶见 偶见 血小板减少症 偶见 偶见 红细胞压积减少 罕见 罕见 免疫系统异常 药物过敏反应 偶见 偶见 皮疹 偶见 偶见 瘙痒 偶见 偶见 荨麻疹 罕见 罕见 支气管痉挛 不明确 十分罕见 血管性水肿 罕见 罕见 过敏反应 不明确 不明确 神经系统异常 颅内出血 偶见 偶见 血管异常 血肿 偶见 偶见 出血 偶见 偶见 呼吸系统、胸部和纵膈异常 鼻出血 常见 常见 咯血 偶见 偶见 胃肠道异常 胃肠道出血 常见 常见 腹痛 常见 常见 腹泻 常见 常见 消化不良 常见 常见 恶心 常见 常见 直肠出血 偶见 偶见 痔疮出血 偶见 偶见 胃肠道溃疡 偶见 偶见 胃食管炎 偶见 偶见 胃食管返流性疾病 偶见 偶见 呕吐 偶见 偶见 吞咽困难 偶见 偶见 肝胆系统异常 丙氨酸氨基转移酶升高 偶见 偶见 天冬氨酸氨基转移酶升高 偶见 偶见 肝功能异常/肝功能检查

异常 常见 常见 肝酶升高 罕见 罕见 高胆红素血症 罕见 罕见 皮肤和皮下组织异常 皮肤出血 偶见 偶见 肌肉骨骼、结缔组织和骨骼异常 关节血肿 罕见 罕见 肾脏和泌尿系统异常 泌尿生殖系统出血 偶见 常见 血尿 偶见 偶见 全身性和给药部位异常 注射部位出血 罕见 罕见 导管部位出血 罕见 罕见 损伤、中毒和手术并发症 切口出血 偶见 偶见 创伤性出血 偶见 偶见 出血

表2 列出了房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE预防的关键研究中分类为大出血和任何出血的出血事件。 表2 RE-LY试验中的出血事件数量及年化事件率（%） 达比加群酯110mg，每日两次 达比加群150mg，每日两次 华法林 随机化受试者 6,015 6,076 6,022 大出血 342（2.87 %） 399（3.32 %） 421（3.57 %） 颅内出血 27（0.23 %） 38（0.32 %） 90（0.76 %） 胃肠道出血 134（1.14 %） 186（1.57 %） 125（1.07 %） 致死性出血 23（0.19 %） 28（0.23 %） 39（0.33 %） 小出血 1,566（13.16 %） 1,787（14.85 %） 1,93（16.37 %） 任何出血 1,754（14.74 %） 1,993（16.56 %） 2,166（18.37 %） 满足以下一项或一项以上标准可称为大出血：

出血伴有血红蛋白水平至少下降20g/L，或导致需输血或血细胞至少达2个单位的出血。

在关键部位或器官发生症状性出血：眼内、颅内、椎管内或伴有骨筋膜室综合征的肌肉内出血、腹膜后出血、关节内出血或心包出血。

满足以下一项或一项以上标准的大出血被称为危及生命的出血：

致命性出血、症状性颅内出血；伴有血红蛋白至少下降50g/l的出血；需要输血或血细胞至少达4个单位的出血，伴有低血压而需静脉使用升压药的出血；必须外科手术治疗的出血。

与接受华法林治疗者相比，随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次的患者，总体粗心、危及生命的出血和颅内出血风险呈显著下降（P<0.05）。与华法林相比，随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次的受试者的大出血风险显著降低（危险比0.80,[P=0.0026]）。与华法林相比，随机接受达比加群酯每次150mg、每日两次的受试者的胃肠道大出血风险显著增加（危险比1.47,[p=0.0008]），这种情况主要出现在≥75岁的患者中。

各亚组（如：肾功能损害、年龄、抗血小板药物或P-gp抑制剂等联合用药）均表现出达比加群与华法林相比在预防卒中和SEE的方面的益处，以及颅内出血（ICH）风险的下降。在使用抗凝血药治疗时大出血风险增加的特定患者亚组中，达比加群的过高出血风险是由胃肠道出血导致，一般出现在达比加群酯治疗开始后的前3～6个月。

心肌梗死

在RE-LY研究中，达比加群酯的年心肌梗死年化事件率为0.82%（达比加群酯110mg、每日两次）和0.81%（达比加群酯150mg、每日两次），华法林为0.64%（参见【临床试验】）。

目的：明确凝血功能监测在特定高危临床情况下对于指导达比加群酯使用的作用。

数据来源：对MEDLINE (1948-February 2013)，科学网(1980-February 2013)，国际药学文摘(1977-February 2013)和谷歌学术进行文献检索，使用以下关键词：达比加群，达比加群酯，BIBR 1048, BIBR 953，直接凝血酶抑制剂，治疗监测和房颤。另外，回顾分析了2011-2012年间的美国血液学协会，美国心脏病学会，国际血栓与止血学会，欧洲心脏病学会年会发表的摘要。并对Clinicaltrials.gov网站进行搜索以鉴定相关的正在进行或已完成的研究。

研究选择和数据提取：从数据源选出的英文文章：6项已发布的3期研究，只有RE-LY试验评估了达比加群对非瓣膜性心房颤动患者卒中预防的安全性和有效性。RE-LY试验的事后分析提供了在特殊情况下的信息。几项已发布的研究报告强调了使用达比加群潜在的副作用、确定最理想的使用人群的重要性，以及监测的必要性。活化部分凝血活酶时间和凝血酶时间是达比加群有效的定性评估。Ecarin凝固时间和稀释凝血酶时间（例：Hemoclot直接凝血酶抑制剂）试验适合定量测定。

结论：在接受达比加群治疗的患者中，凝血指标监测和临床结果之间的相关性没有最终确定。但是，在某些临床情况下，凝血指标监测可能有用。

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