ε-氨基己酸(EACA)和氨甲环酸(TA)是合成的赖氨酸类似物来抑制血纤维蛋白溶酶原和/或血纤维蛋白溶酶介导的纤维蛋白溶解。TA的效能十倍于EACA,在心脏手术和心肺旁路手术中通过研究预防性的防止血液丢失和减少出血来了解赖氨酸类似物的抗纤溶能力。一个最近的对于经历了心脏手术病人的12个随机性实验的Meta分析表明TA减少了病人接受异源性红细胞输注的比例。在相同的Meta分析中,只有三个研究(118名病人)表明EACA是合适的而且相对比是不显著的。不幸的是,仅有很少的前瞻性研究分析关于这些制剂使用的安全性的数据。在ISPOT的包括了12个心脏实验的Meta分析中,没有发现心肌梗死的升高,但是这些只是对于那些并不是特殊为了安全性仔细设计的回顾性分析。尽管从随机对照组的实验数据来看,EACA是相当有限的。四个心脏外科手术的联合分析(总共病人548名)显示了一个心肌梗死的明显的增加(OR,2.5;95%CI,1.06-5.86;p=0.035)。在非心脏手术,三个随机的对照试验在整形外科手术方面评价了TA。所有都显示了在输血需求方面明显的减少,没有表明任何深静脉血栓(DVT)或肺血栓的增加。比例是TA组共97人,发生血栓6人(6.2%),安慰剂组共94人,发生血栓9人(9.6%)(OR,0.71;95%CI,0.26--1.96;p=0.51)。三个对于经历肝移植的病人预防性使用TA减少血液丢失的试验,在TA组或者对照组都没有发现有发生血栓的并发症。尽管有肝脏病变的病人主要血管发生血栓是常见的,但是,因为在肝移植病人中,纤溶状态通常是自限性的,所以仍然有观点认为,EACA会夸大这种倾向。Kang和他的同事给予20名经历肝移植的病人EACA,相对于对照组中77人中3人发生血栓(3.9%)的比率,这个实验没有观察到血栓发生。Munoz和他的同事对从1985到1998年公开出版的52个随机临床实验进行Meta分析,这包括在心脏手术中使用EACA(n=9)和抑肽酶(n=46)。原始的结果包括全血的丢失,红细胞输注率和总量,重复探查率,中风率,心肌梗死和死亡率。不幸的是,EACA的结果是抑肽酶的五倍,而且大多数EACA研究者都是报告出血量不大的初次CABG手术的病人。笔者报告了在全部术后输注EACA(相对于安慰剂组减少61%)和高剂量抑肽酶(减少62%)后明显的减少。在这些研究中,来自抑肽酶处理组病人的数据包含一系列重复的胸骨切开术,瓣膜手术和更多复杂的病人,而EACA处理组都是小数量的初次CABG手术病人。尽管两种药物在减少重复探查率程度是相似的,但是抑肽酶必须使用高剂量。最后,大多数用来研究EACA处理组病人的副作用发生率的方法都不能和FDA发起的用以评价抑肽酶安全性的临床实验的严格评价方法相一致。
6-氨基己酸 (epsilon aminocaproic acid,EACA)
1953年合成,1964年用于心脏手术,半衰期较短。EACA通过可逆地结合纤溶酶原上的赖氨酸结合位点,阻断纤溶酶原与纤维蛋白上的赖氨酸结合,抑制纤溶酶原转变为纤溶酶,大剂量时可直接抑制纤溶酶,从而减少CPB后出血和输血量。在不同研究中,EACA有不同的剂量应用方案,一般而言,推荐的成人标准剂量方案是150mg/kg作为静脉注射负荷量,继之以15mg/(kg·h)术中维持输入。
多数文献认为在CPB前预防性使用EACA能够有效抑制CPB期间纤溶系统的激活,使术后出血减少,并减少术后输血量。进一步研究表明EACA对减少心瓣膜置换术患者术后出血的有效性虽不及抑肽酶,但并不增加术后输血量。在对进行初次CABG患者的研究中则发现,与使用安慰剂相比,EACA不仅可以减少术后出血以及输血量,且无过敏反应,不增加中风、认知功能障碍、肾功能不全、心肌梗塞、血栓形成和桥闭塞等并发症的发生率。而与使用抑肽酶相比,EACA在抑制纤溶系统激活及减少术后出血方面并无明显差异。
在OPCABG的相关研究中则发现EACA虽可抑制术后纤溶亢进,但并不能减少术后出血量。总之,多数研究认为在减少术后出血和输血方面,EACA有与抑肽酶相似或稍弱的效能,临床结果并无明显统计学差异。
氨甲环酸 (Tranexamic Acid,AMCA)
AMCA是临床广泛应用的一种赖氨酸同类物抗纤溶药,作用强度是EACA的5~10倍。1964年合成,1988年首次用于CPB心脏手术。AMCA除了能可逆地结合纤溶酶原上的赖氨酸结合位点抑制纤溶酶原转变为纤溶酶外,也能通过阻止纤溶酶诱发的血小板激活而减少出血。AMCA的应用剂量从10~20g不等,随剂量增加并不能进一步减少术后出血量。目前普遍认为,CPB前预防性应用AMCA能有效减少心脏手术患者围术期出血和异体血的需要量,减少术后并发症和改善预后。但是对于是否可以减少因出血而致的再次手术发生率,各研究结果不一。AMCA的给药时间与CPB开始的关系会影响其作用。在对CABG患者的随机双盲研究中,采用相同剂量AMCA在CPB前给予或CPB后给予,并与安慰剂对比,结果发现在CPB后给予AMCA并不能显著减少术后出血量和异体输血需要量,临床作用有限。Mangano等的一项关于心脏手术抗纤溶药物效果比较研究显示,AMCA在预防心脏围手术期失血的效果与抑肽酶类似,但不良反应和造成的终末器官损害的风险比抑肽酶低,对抑肽酶的安全性提出质疑,并推荐用AMCA替代抑肽酶作为防止心脏手术失血的药物。
进一步研究表明,进行主动脉瓣置换(AVR)的患者,AMCA在减少输血方面与抑肽酶无异,而对于CABG患者,AMCA则略逊于抑肽酶,从而认为AMCA对于有高输血风险的手术的作用有限。在对血小板功能的保护方面,抑肽酶则优于AMCA。但是,也有研究表明AMCA在保护CPB后血小板功能方面与抑肽酶并无差异。这也许与实验采用不同方法对血小板功能进行评价有关。关于心脏手术中使用抗纤溶药物风险的研究则表明,实施初次瓣膜手术及高风险手术的患者在使用AMCA后,癫痫发作的比例较使用抑肽酶的明显增高。同时,实施初次瓣膜手术的患者,持续房颤以及肾功能衰竭的发生也较抑肽酶组高。而在实施初次CABG的患者群中则发现,使用抑肽酶的患者急性心肌梗塞及肾功能不全的发生较AMCA组高,此外,在实施高风险手术的患者中,术后1年死亡率,抑肽酶组也明显高于AMCA组,由此建议抑肽酶应避免使用于CABG及实施高风险手术的患者,实施瓣膜手术的患者则应避免使用AMCA。在OPCABG患者中的研究同样发现AMCA可减少术后出血以及血制品的使用。
AMCA的不良反应比较少见,主要有恶心、腹泻,偶见有强直反应。临床应用未发现使用AMCA会增加血栓形成的概率。
氨甲苯酸 (Aminomethylbenzoic Acid.PAMBA)
1963年合成. 因1964年合成了作用更强的AMCA。国外应用PAMBA的报道较少,国内的一些研究显示,PAMBA能抑制CPB中纤溶系统激活,保护血小板功能,减少术后出血,无不良反应发生。
研究发现,在心脏手术中预防性应用大剂量抑肽酶PAMBA(20 mg/kg)可部分抑制CPB中的纤溶亢进。两者抗纤溶和减少首次手术出血量的作用相近。在PAMBA对CPB中血小板功能的保护作用研究表明,止血芳酸与抑肽酶在CPB中的保护血小板、防止其活化的作用相似,手术后出血量比较也无显著差异。
使用抗纤溶药物的风险及未来研究展望
当纤溶系统被抗纤溶药物抑制时极容易发生血栓栓塞,特别是对于那些本身存在动脉硬化基础病变而又需要进行心脏手术的患者。由于抑肽酶可导致术后严重肾功能衰竭、心肌梗死或心力衰竭、中风等不良事件发生率增高,目前临床已禁止使用。而赖氨酸同类物是人工合成的抗纤溶药物,由于其结构简单,无明显的不良反应,而且不会影响ACT测定,鲜有血栓形成的相关报道,就目前的研究来看可以作为停用抑肽酶后心脏手术中血液保护的替代药品。
然而不容忽视的是,赖氨酸同类物在预防围手术期失血的应用没有像抑肽酶那么广泛,参与科学评估的样本数量和次数比抑肽酶要少得多,因而现在还不能对其安全性太过信任。而且赖氨酸同类物在预防围手术期失血的疗效方面也没有像抑肽酶那样肯定。因此,在今后的研究中,需要对其安全性及有效性进行进一步评估,尤其是其在高风险手术中应用的安全性及有效性。此外,作为广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂,抑肽酶除了有减少出血的作用,尚有抗炎、心肌保护及肺保护等功能,而赖氨酸同类物是否也具有上述作用,还需进一步证实。
抗纤溶药物在手术中有一定的减少围术期出血及输血量的作用,但由于其本身性质所在,也不可避免的带来血栓栓塞及心、脑、肾等重要脏器的损害的风险。因而,在临床上使用此类药物需权衡利弊,尤其是在有血栓栓塞风险的患者。
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