事实上,细胞癌变的发生是一个多因素参与的多阶段过程,特别是恶性肿瘤的发生当前仍是危害人类健康的主要疾病之一。据不完全统计,全世界每年死于恶性肿瘤的人达700万之众,人们每每提起癌症就会谈虎色变。20世纪以来,由于自然科学的发展,基础理论研究成果的不断获得。人们对肿瘤的认识已经有了长足的进步,特别是癌基因及其相关基因的发现,使人们能从基因分子水平对癌症发生加以说明,并推动了们在肿瘤防御、治疗手段上的进步。
癌症是否会遗传的问题是一个普遍关心的问题。近30年来发现的30余种癌基因与癌症的遗传是一回事吗?人们常常有这样的问题。
自从拿破仑本人、其祖父、一个兄弟和3个姊妹者死于胃癌的事实公布以后,有关“癌症家族”或“家族”遗传性肿瘤的报道逐渐见多,人们亦开始关注起遗传基因在肿瘤形成中的作用。研究发现,所谓“家族遗传性肿瘤”的特点是儿童期发病,肿瘤趋向于多发性,常可累及双侧器官。现已了解到,40%的视网膜母细胞瘤、肾细胞瘤和嗜铬细胞瘤,25%~30%的结肠瘤和乳腺癌,20%的神经母细胞均有遗传倾向。以视网膜母细胞瘤为例,若双亲均患此病,其后代患该病的可能性是50%,且多为双侧罹患。
事实上,遗传、遗传性疾病与肿瘤发生的确切机制目前还未搞清楚。科学家们普遍认为,对大多数与遗传有关的肿瘤的发生而言,遗传只是一个倾向。即由于遗传性疾病所具有的DNA、基因或染色体的改变,增加了病毒、化学性致癌物质或物理性致癌因素的敏感因素,也影响了DNA分子的正常修复,加之某些免疫反应,进而促使肿瘤的形成和发展。癌基因的发现为人们探讨癌变机理提供了新的探索途径。
迄今为止,人们已在脊椎动物细胞中确定了30种与逆转录病毒癌基因同源的细胞癌基因,其中有20余种已在人的基因组中定位。为了研究上的方便,人们按癌基因的结构、基因产物及其功能的相似性将癌基因暂时分为如下五大家族:
Src(劳斯肉瘤病毒)基因家族:在src基因家庭中的癌基因,大多编码一种特殊的蛋白质——酪氨酸蛋白激酶(TyrRK),其作用是催化蛋白质的酪氨酸残基磷酸化。这个基因家族由13种癌基因组成,其中fps、yes、ros、erb-B、raf、mil、fgr等8种与人类恶性肿瘤的关系较小,而fes、fms、src、mos、abl等5种可在某些人恶性肿瘤中表达。有关的疾病是早幼粒细胞增生性疾病、急性早幼粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、绒癌、处阴癌、畸胎母细胞瘤和纤维肉瘤等。
Ras(开斯顿氏肉瘤病毒)基因家族:这是一组在鼠肉瘤病毒中发现的、核苷酸序列非常相似的致癌基因,在人的正常细胞和肿瘤细胞(或肿瘤细胞培养株)中都可找到。近年来,关于这一个基因家族的研究发现,点突变与细胞癌变有直接关系。最典型的是,人的膀胱细胞的癌基因Ha-ras-l与正常细胞中的原癌基因相比,只有一个核苷酸之差。这个基因家族包括5个成员:rasH-1、rasH-2、rasK-1、rasK-2和N-ras。五者之间核苷酸序列的差异很大,甚至完全不同。但所编码产物相同,都是P21蛋白,其氨基酸序列同源程度为85%。在ras基因家族中,点突变发生的位置主要在P21蛋白N-末端的第12位、59位和61位。这些部位的改变可能是正常细胞前体被激活的关键步骤。与这类基因家族有关的癌症是rasH,主要见于泌尿系统肿瘤如膀胱癌、肾盂癌等;rak,主要见于肺与结肠癌;N-ras,主要在造血系统的肿瘤中表达,如急性早幼粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病等。
Sias(猿猴肉瘤病等)基因家族:sis定位在人第22号染色体上,其编码产物为P28蛋白。后者与人血小板生长因子有很高的同源性。实验表明,酪氨酸特异性蛋白激酶在控制细胞生长与分化中可能起着关键作用,而多种肿瘤病毒也是通过酪氨酸磷化的途径使细胞转化的。现已发现,P28和血小板生长因子都具有使酪氨酸特异性蛋白激酶活化,促进细胞分裂和增殖的作用。可见这种蛋白具有细胞转化作用。sis癌基因主要见于人肉瘤和神经胶质母细胞中瘤中。
Myc(髓细胞瘤病MC29株)基因家族:这一基因家族含有3种基因:myc、mht-myc、N-myc。它们与人的某些恶性肿瘤的关系密切。其特征是在相关的恶性肿瘤细胞中可见基因扩增、双微粒色体和染色体的均染区。主要相关的肿瘤有:纤维肉瘤1383、卵巢瘤A2780、肺癌549、急性粒细胞性白血病、小细胞性肺癌、恶性淋巴瘤等。
Myb(禽成髓细胞性白血疾病病毒)基因家族:最初认为,这个基因家族由myb和myb-ets两种基因构成。近来发现,后者可能为一种独立的基因,在人染色体上的定位11q23-q24(即在第11染色体q区带的23~24亚区)。主要见于卵巢肿瘤、艾文(EWing)肉瘤等。
这些癌基因和癌症的遗传,以及染色体、DNA和基因的改变在癌症的发生发展过程中的关系尚不清楚,科学家们正在探讨其中的奥秘。随着有关癌基因及相关基因的深入研究,我们将加深对这一问题的理解与认识。
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